Azul de metileno para a metahemoglobinemia: por que se usa nos hospitais

Un paciente chega cos beizos da cor da lousa, respirando rápido e respondendo amodo. O monitor indica unha saturación de osíxeno do 85 por cento. A enfermeira aumenta a subministración de osíxeno. A cifra non cambia. Extráese sangue e sae de cor marrón chocolate, e segue marrón ao expoñelo ao aire. Esa secuencia é a presentación clásica que leva ao tratamento da metahemoglobinemia con azul de metileno, e amosa por que esta afección confunde tanto as familias como os aparellos.

O problema non está nos pulmóns. Está no ferro que hai dentro da hemoglobina.

Dous estados do mesmo átomo de ferro

Cada molécula de hemoglobina contén ferro en estado ferroso, que se escribe Fe2+. Nese estado únese ao osíxeno nos pulmóns e libérao nos tecidos. As substancias químicas oxidantes poden quitarlle un electrón máis a ese ferro e convertelo ao estado férrico, Fe3+. O pigmento resultante é a metahemoglobina. O ferro férrico non pode unirse ao osíxeno e, aínda peor, fai que os restantes sitios ferrosos da mesma molécula reteñan o osíxeno con máis forza, polo que se libera menos osíxeno onde se necesita.

O sangue san mantén a metahemoglobina por debaixo de aproximadamente o 1 por cento porque unha encima reparadora funciona de maneira constante. A principal vía de reparación utiliza NADH e a citocromo b5 redutase, alimentada pola glicólise normal do glóbulo vermello. Unha vía de reserva utiliza NADPH, pero en condicións habituais ten pouca actividade. Os síntomas gardan unha relación aproximada coa porcentaxe, aínda que a anemia ou as enfermidades cardíacas e pulmonares poden facer perigosa unha cifra máis baixa. Os valores próximos ao 10 ao 20 por cento poden causar cianose visible e fatiga. Os valores superiores ao 30 por cento adoitan provocar dor de cabeza, falta de aire e confusión. Os valores próximos ao 70 por cento son a miúdo mortais. As cifras son intervalos orientativos, non garantías, porque o que importa é a subministración de osíxeno, non só o valor de laboratorio.

Entre os desencadeantes adquiridos habituais están a dapsona, os nitritos e nitratos, os compostos de anilina e os anestésicos locais como a benzocaína e a prilocaína. Existen deficiencias enzimáticas conxénitas, pero son raras. A maioría dos casos hospitalarios son adquiridos, o que significa que o primeiro paso do tratamento é sempre interromper a exposición.

O transportador que aproveitan os hospitais

O azul de metileno non achega osíxeno. Achega transporte de electróns. Dentro do glóbulo vermello, unha encima utiliza NADPH para reducir o colorante azul á súa forma incolora, o leucoazul de metileno. Esa forma incolora transfire despois electróns ao ferro férrico de maneira non enzimática, restaura a hemoglobina ferrosa e volve á forma azul. O colorante repite o ciclo. Este relevo descríbese na explicación de como o azul de metileno move electróns entre doadores e aceptores, e a forma reducida incolora explícase en a comparación entre o azul de metileno e o leucoazul de metileno.

Este mecanismo explica dous límites que sorprenden a quen se achega ao tema por primeira vez. En primeiro lugar, o transportador necesita NADPH, e o NADPH dos glóbulos vermellos depende da glicosa-6-fosfato deshidroxenase, G6PD. Na deficiencia de G6PD, o colorante pode non converterse na súa forma activa e, ao mesmo tempo, engadir estrés oxidativo propio; por iso a ficha técnica do produto hospitalario inclúe a deficiencia de G6PD como contraindicación. En segundo lugar, o propio azul de metileno é un oxidante cando se acumulan doses altas. Ao superar aproximadamente 7 mg por kg en total, ou ás veces menos con doses repetidas, pode aumentar a metahemoglobina e destruír os glóbulos vermellos en lugar de reparalos. Máis colorante non significa máis capacidade de rescate. A marxe de dosificación é estreita por deseño.

Por que a proba máis evidente engana

As familias adoitan buscar unha proba de azul de metileno que poidan facer na casa. Non existe tal proba. A expresión adoita referirse ao estudo diagnóstico ante a sospeita de metahemoglobinemia, e ese estudo debe facerse nun laboratorio.

Os pulsioxímetros convencionais só len dúas lonxitudes de onda da luz. A medida que aumenta a metahemoglobina, a absorción nesas dúas lonxitudes de onda converxe, e a saturación que aparece na pantalla tende a aproximadamente o 85 por cento, independentemente do estado real. O osíxeno adicional non corrixe a cifra porque o sensor non está a medir o que falla. A presión arterial de osíxeno, PaO2, pode parecer normal ao mesmo tempo, porque mide o osíxeno disolto no plasma e non o osíxeno transportado pola hemoglobina. Por iso, un analizador de gases sanguíneos que calcula a saturación a partir da PaO2 pode dar unha cifra tranquilizadora mentres o paciente segue cianótico. A diferenza entre a sonda do dedo e o valor arterial calculado, a miúdo de máis de 5 puntos porcentuais, chámase diferenza de saturación e é un indicio, non un diagnóstico.

A confirmación require unha cooximetría de múltiples lonxitudes de onda nunha mostra de sangue, que mide directamente a metahemoglobina. O sangue de cor marrón chocolate que non se volve máis brillante coa osixenación apunta na mesma dirección. Calquera decisión de tratamento da metahemoglobinemia parte desa medición xunto cos síntomas, nunca dun pulsioxímetro por si só.

Como describe a ficha técnica o tratamento supervisado

Esta sección describe unha inxección suxeita a prescrición que administra o persoal clínico. Non é unha guía de uso oral, e ningún destes detalles se aplica ás gotas ou cápsulas vendidas para uso do consumidor.

A información de prescrición actual da inxección de azul de metileno define o tratamento da metahemoglobinemia adquirida en adultos e nenos como 1 mg por kg administrado por vía intravenosa durante 5 a 30 minutos. Co produto estándar de 5 mg por mL, iso equivale a 0.2 mL por kg. Se a metahemoglobina segue por riba do 30 por cento ou os síntomas persisten despois dunha hora, pódese administrar unha segunda dose de 1 mg por kg. Se dúas doses non resolven o problema, a ficha técnica indica ao persoal clínico que recorra a un tratamento alternativo en lugar dunha terceira dose.

Os detalles da administración importan. Debe utilizarse unha vía intravenosa que funcione correctamente, nunca unha inxección subcutánea. A solución pode diluírse en 50 mL de dextrosa ao 5 por cento para reducir a dor local, especialmente nos nenos, e debe utilizarse de inmediato. Non debe diluírse en solucións de cloruro de sodio, porque o cloruro diminúe a solubilidade do colorante. As porcións non utilizadas descártanse e a solución inspecciónase antes do uso.

Tres advertencias condicionan todas as decisións hospitalarias. A advertencia en recadro refírese á síndrome serotoninérxica, que pode ser mortal cando o azul de metileno se combina con fármacos serotoninérxicos, incluídos os ISRS, os IRSN, os inhibidores da MAO, algúns opioides e o dextrometorfano. Indícase aos pacientes que non tomen estes fármacos durante 72 horas despois da última dose e, cando a combinación non se pode evitar, a ficha técnica pide a menor dose posible cunha observación estreita. As interaccións coa serotonina trátanse en interaccións farmacolóxicas do azul de metileno e síndrome serotoninérxica. A hemólise é a segunda advertencia: destrución dos glóbulos vermellos con corpos de Heinz, aumento da bilirrubina indirecta, diminución da haptoglobina e anemia que pode aparecer un día despois ou máis tarde e pode requirir unha transfusión. A terceira é a perda de efecto ou o rebote, que se observa nas exposicións á dapsona ou a compostos de tipo anilina e na deficiencia de G6PD, casos nos que a ficha técnica volve indicar un tratamento alternativo. A insuficiencia renal non prohibe o uso, pero, cando é moderada ou grave, limita o tratamento a unha única dose de 1 mg por kg. Os acontecementos adversos no conxunto de datos de adultos da ficha técnica incluíron dor de cabeza, náuseas, diarrea, niveis baixos de potasio e magnesio, sacudidas musculares e episodios de tipo convulsivo, cun episodio grave de tipo convulsivo entre 31 pacientes. O colorante tamén reduce falsamente as lecturas do pulsioxímetro despois da infusión, polo que o persoal clínico segue a cooximetría e os síntomas no seu lugar.

Os coidados de apoio realízanse en paralelo: osíxeno de alto fluxo, apoio á vía aérea e á circulación, corrección da glicosa e observación. Os casos leves sen síntomas poden resolverse unha vez eliminado o desencadeante. Os limiares citados habitualmente indican tratar os pacientes con síntomas a partir de aproximadamente o 20 por cento, ou desde o 10 ao 20 por cento cando a subministración de osíxeno xa está comprometida, e considerar o tratamento dos pacientes sen síntomas a partir de aproximadamente o 30 por cento. Os síntomas graves trátanse sen esperar pola cifra do laboratorio. O ácido ascórbico, a exanguinotransfusión e o osíxeno hiperbárico son opcións de rescate cando o azul de metileno non pode utilizarse ou falla, pero o ácido ascórbico actúa moito máis amodo. A documentación da pureza de calquera produto inxectable é unha cuestión de fabricación independente, explicada en como ler un certificado de análise do azul de metileno.

A benzocaína e a cuestión do xel para a dentición

Unha gran parte das buscas dos consumidores procede de pais e nais que utilizaron un xel ou un aerosol oral de benzocaína e despois observan beizos azuis ou unha cifra baixa no oxímetro. Cómpre manter separadas tres etapas.

A sospeita de exposición é a etapa doméstica. A benzocaína é un desencadeante oxidante recoñecido, e as autoridades reguladoras advertiron que os produtos orais de benzocaína de venda sen receita non deben utilizarse para a dentición nin en nenos menores de 2 anos, porque a metahemoglobinemia relacionada coa benzocaína pode ser grave e o beneficio para a dor da dentición é pequeno. Deixe de utilizar o produto, anote a hora e a cantidade, rexistre síntomas como palidez inusual, cor gris ou azul dos beizos e dos leitos ungueais, falta de aire, somnolencia inusual ou dificultades para alimentarse, e solicite axiña unha avaliación de urxencia. Non administre azul de metileno na casa en ningunha forma. Non existe unha dose doméstica nin unha proba doméstica que descarte a afección.

O diagnóstico é a etapa hospitalaria. O persoal clínico confirma mediante cooximetría, revisa todas as exposicións a oxidantes, incluídos a dapsona, os nitritos e os compostos de anilina, e avalía os síntomas e a subministración de osíxeno en lugar dunha cifra illada.

O tratamento supervisado é a etapa na unidade hospitalaria descrita anteriormente. Que a benzocaína fose o desencadeante non cambia a táboa de dosificación. A ficha técnica actual da inxección non menciona especificamente a benzocaína; un caso causado por benzocaína encádrase na metahemoglobinemia adquirida e manéxase co mesmo protocolo supervisado, incluídas as comprobacións da G6PD, da función renal e dos fármacos serotoninérxicos.

Cando o azul de metileno non é a resposta

Non é a resposta cando se coñece unha deficiencia de G6PD. Non é a resposta despois de que fallen dúas doses segundo a ficha técnica nin cando a metahemoglobinemia reaparece, o que apunta a unha absorción continuada de fármacos como a dapsona. Non é a resposta como prevención, como rutina de suplementación nin como remedio doméstico despois dunha exposición química. O uso de doses altas ou repetidas pode empeorar precisamente a cifra que se pretende baixar, e a hemólise pode manifestarse un día despois, cando o paciente xa está na casa. Ese risco tardío é unha das razóns polas que os hospitais manteñen a observación en lugar de dar a alta axiña.

O resumo honesto é breve. A metahemoglobinemia consiste en ferro oxidado que non pode transportar osíxeno. O azul de metileno é un transportador de electróns que permite aos glóbulos vermellos reducir ese ferro, sempre que a célula poida producir NADPH e que a dose se manteña dentro dunha pauta limitada e estreita segundo a ficha técnica. O diagnóstico necesita cooximetría porque os monitores máis simples enganan. Todo o demais, desde o diluente de dextrosa ata os antecedentes de uso de fármacos serotoninérxicos ou o tubo de benzocaína no botiquín, son detalles ao servizo dese único transportador.