Azul de metileno para a neuropatía e a dor: que afeccións se estudaron?

Alivia o azul de metileno a neuropatía e a dor? Parece unha soa pregunta, pero a literatura responde a varias preguntas distintas. Un colorante inxectado nun disco intervertebral, un colorante inxectado baixo a pel perianal, un colorante administrado por infusión nunha vea e un colorante usado como enxaugue bucal comparten nome, pero poñen a proba conceptos distintos con principios de actuación diferentes. Un resultado dun deles non se pode trasladar aos demais.

Pense neles como catro conceptos cunha mesma etiqueta. O primeiro concepto destrúe ou desensibiliza pequenas terminacións nerviosas que medran dentro dun disco danado. O segundo adormece ou reduce a actividade dos nervios da pel no lugar da inxección. O terceiro actúa de maneira sistémica sobre o sistema nervioso a través da circulación. O cuarto recobre unha superficie lesionada para aliviar a dor local. Ao ter presente esa distinción, a evidencia ordénase axiña e faise visible a lagoa: a afirmación popular refírese ao terceiro concepto, pero cun líquido que se inxire, que é precisamente onde a evidencia en humanos é máis escasa.

Matriz de evidencia por afección e vía

Esta táboa é o artigo en miniatura. Cada fila vincula a afección, a vía e a intervención, porque separalas é o que leva a esaxerar as afirmacións sobre a dor.

Lea primeiro a columna da vía antes de ler calquera titular. Todos os sinais positivos en humanos están nunha fila de uso local ou asociado a un procedemento. As filas de uso sistémico conteñen un estudo piloto moi pequeno e un conxunto de celas baleiras.

Dor lumbar discóxena: un ensaio espectacular e unha reprodución fallida

A historia da vía intradiscal comeza cun estudo piloto non controlado de 2007 en 24 pacientes con dor confirmada por discografía e refractaria ao tratamento conservador. Tras unha única inxección intradiscal de 10 mg de azul de metileno, 21 de 24 comunicaron a desaparición da dor ou un alivio notable durante aproximadamente 18 meses de seguimento. Sen un grupo de control, ese resultado podería reflectir a selección dos pacientes, a evolución natural ou a lidocaína coadministrada, polo que motivou a pregunta sobre a eficacia en lugar de respondela.

A continuación realizouse un ensaio dobre cego controlado con placebo en 2010 con 72 pacientes, que comparou azul de metileno máis lidocaína fronte a solución salina máis lidocaína. Aos 24 meses, as diferenzas comunicadas eran enormes: unha redución media da puntuación de dor de 52.5 fronte a 0.7 puntos e unha satisfacción do 91.6% fronte ao 14.3%. Un editorial que acompañaba o estudo preguntaba abertamente se se trataba dunha cura para a dor de costas, o que mostra o excepcional que lles pareceu a afirmación aos especialistas naquel momento.

As afirmacións excepcionais precisan reproducirse, e neste caso a reprodución non confirmou o resultado. O posterior ensaio IMBI, de carácter multicéntrico, probou o azul de metileno intradiscal en varios centros e non confirmou o efecto de Peng. Cohortes independentes máis pequenas e non controladas comunicaron, en xeral, taxas de resposta máis baixas ou que diminuían co tempo. O resumo honesto é unha evidencia discordante: un éxito rechamante nun único centro fronte a unha reprodución multicéntrica fallida. Ese patrón non permite establecer un tratamento e non di nada sobre a inxestión de azul de metileno, que nunca chega ao disco nunha concentración comparable. A nosa visión xeral da evidencia sobre a dor crónica sitúa esta controversia xunto a outras intervencións mediante procedementos.

Inxección perianal: sinais reais, alcance limitado

O azul de metileno intradérmico para o prurito anal refractario conta coa traxectoria máis longa de series de casos, iniciada en 1990 e continuada con cohortes de 25, 30, 49 e 103 pacientes. As taxas de resposta parecen altas, a miúdo cunha maioría sen síntomas tras unha ou dúas inxeccións, pero todas as series carecen de control. O prurito que leva un paciente a someterse a un procedemento invasivo pode fluctuar, e as propias inxeccións xeran efectos de expectativa, polo que as taxas de alivio non controladas non permiten establecer a eficacia.

A evidencia comparativa máis sólida atópase nun ámbito próximo: a dor posoperatoria. Dous ensaios aleatorizados de azul de metileno intradérmico perianal no contexto dunha hemorroidectomía atoparon puntuacións de dor máis baixas e menor uso de medicación de rescate durante os días 1 a 3 no ensaio con 67 pacientes e durante os días 1 a 7 no ensaio con 97 pacientes. Iso constitúe evidencia analxésica real para un procedemento, unha dose e unha semana definidos. Non é evidencia para a neuropatía crónica, e o mecanismo que se considera é a desensibilización local dos nervios na ferida, algo que unha gota inxerida non pode reproducir. A información sobre como actúa o azul de metileno nos nervios e nas mitocondrias explica por que a química local segue a ser local.

Uso sistémico para a dor neuropática: un único estudo piloto moi pequeno

Para a afirmación que máis lles importa aos compradores, que o azul de metileno sistémico alivia a dor neuropática, todo o rexistro de estudos controlados en humanos parece limitarse a un único estudo piloto de 2015 con 10 pacientes con dor neuropática crónica resistente ao tratamento e de causas diversas. O azul de metileno intravenoso a 2 mg/kg obtivo mellores puntuacións de dor ca un control cunha dose moi baixa o día do tratamento e o día seguinte, pero o beneficio practicamente desapareceu en poucos días. Tres pacientes mostraron unha redución da alodinia mecánica.

Dez pacientes heteroxéneos e dous días de alivio constitúen unha razón para seguir investigando, non unha base para un tratamento. Só un participante tiña neuralxia posherpética, polo que tampouco é un ensaio sobre esa afección. Non se identificou ningún ensaio en humanos de azul de metileno sistémico que cumprise os criterios para a neuropatía periférica diabética, a neuralxia do trixémino ou a síndrome de dor rexional complexa. Os estudos paravertebrais sobre neuralxia posherpética que ás veces aparecen nos buscadores combinaron azul de metileno cun anestésico local na zona da columna, o que corresponde ao concepto asociado a un procedemento, non ao sistémico.

Enxaugues, feridas e articulacións: evidencia local que non se pode trasladar

Os restantes sinais en humanos son todos locais. Un ensaio aleatorizado de fase 2 de 2022 atopou que os enxaugues bucais de azul de metileno en tres concentracións reducían a dor por mucosite oral debida ao tratamento do cancro máis ca os coidados convencionais no día 2. Un enxaugue recobre a mucosa lesionada e expúlsase. Citalo para apoiar as gotas inxeridas confunde a exposición tópica coa administración sistémica.

Do mesmo xeito, recubrir o tecido cirúrxico con azul de metileno diluído durante unha discectomía lumbar reduciu as puntuacións de dor lumbar nun ensaio triplo cego con 115 pacientes, mentres que un ensaio de inxección na articulación facetaria comunicou puntuacións de dor e discapacidade máis baixas aos 3 e 6 meses. Cada resultado está ligado ao seu lugar de administración. Ningún deles se pode trasladar a un produto oral.

Que mostran os animais e cando o mecanismo actúa nos dous sentidos

Os modelos de dor neuropática en ratas proporcionan a plausibilidade mecanística que se cita con máis frecuencia. O azul de metileno intratecal bloqueou a hiperalxesia térmica xa establecida durante unhas 4 horas tras a ligadura do nervio ciático nun experimento de 1992, compatible cunha contribución da vía do óxido nítrico ao cGMP na medula espiñal. Traballos posteriores sobre lesión por constrición crónica atoparon que o azul de metileno tiña un efecto antinociceptivo por si só e podía bloquear a hiperalxesia agravada polo sildenafilo, implicando de novo a sinalización do óxido nítrico. Un estudo de 2021 engadiu un segundo mecanismo: a supresión directa da actividade eléctrica dos nervios, semellante aos efectos sobre as canles de sodio, cunha supresión máis prolongada ca a da lidocaína na preparación estudada.

Hai un matiz que convén manter porque os vendedores o omiten. Na literatura preclínica sobre o óxido nítrico, o azul de metileno non equivale sempre a analxesia. Nalgúns paradigmas, a propia sinalización do óxido nítrico media o alivio da dor, e o azul de metileno bloquea ese alivio. Na neuropatía diabética experimental, o azul de metileno bloqueou a antinocicepción asociada ao sildenafilo e, por si só, aumentou a hiperalxesia. Os efectos do mecanismo dependen do modelo e da vía de sinalización, o que é unha razón máis para non interpretar os resultados en animais como consellos de dosificación.

Que non se estudou e cal é o límite de seguridade

Non se identificou ningún ensaio aleatorizado nin ningunha serie clínica crible de azul de metileno inxerido por vía oral para a dor neuropática crónica, a neuropatía diabética, a neuralxia do trixémino, a síndrome de dor rexional complexa ou a neuralxia posherpética. O único ensaio directo de uso sistémico para a dor neuropática é o estudo piloto intravenoso con 10 pacientes e un sinal de 1 a 2 días. Os resultados intradiscais, intradérmicos, intraarticulares, paravertebrais e de enxaugues non se poden extrapolar farmacoloxicamente ás gotas de venda polo miúdo, cuxa concentración no lugar diana difire en varias ordes de magnitude e que non se administran directamente no lugar mediante ningún procedemento.

A confusión entre vías tamén leva consigo unha advertencia de seguridade. Os compartimentos da columna e da medula espiñal non son intercambiables: as exposicións intradiscais, paravertebrais, epidurais e intratecais difiren desde o punto de vista farmacolóxico e toxicolóxico, e a neurotoxicidade grave tras a exposición intratecal ao azul de metileno motivou unha advertencia explícita de perigo. Ademais, o azul de metileno interactúa cos medicamentos serotoninérxicos e está contraindicado na deficiencia de G6PD, polo que calquera paciente con dor que considere usalo precisa consultar primeiro a visión xeral dos efectos secundarios e das contraindicacións e falar cun profesional clínico, utilizando estas preguntas sobre o azul de metileno.

Como utilizar esta evidencia

Calquera persoa que avalíe o azul de metileno para a dor debería formular tres preguntas sobre cada referencia. Para que afección exactamente, porque a recuperación dunha hemorroidectomía non é neuropatía diabética. Por que vía exactamente, porque a administración intradiscal ou intradérmica non é unha dose inxerida. E que variable de resultado se mediu e durante que período, porque uns días de alivio asociado a un procedemento non son meses de control da neuropatía.

Segundo a evidencia actual, os sinais analxésicos en humanos do azul de metileno limítanse á administración local ou mediante procedementos, cunha eficacia inconsistente entre as distintas indicacións. A evidencia sistémica limítase a un único estudo piloto intravenoso moi pequeno, e ningunha evidencia clínica avala o azul de metileno de venda polo miúdo administrado por vía oral para a dor neuropática ou crónica.