Artigo
Azul de metileno e malaria: uso histórico e ensaios modernos
En 1891 tratáronse dous pacientes con malaria cun colorante téxtil azul. Paul Guttmann e Paul Ehrlich observaran que o azul de metileno tinguía selectivamente os parasitos da malaria, e razoaron que un colorante o bastante selectivo para localizar o parasito podería selo tamén para danalo. Ambos os pacientes recuperáronse. Aquel experimento converteu o azul de metileno no primeiro antimalárico sintético, décadas antes de que existise a cloroquina.
O colorante pasou despois a maior parte do século vinte perdendo terreo. Outros compostos sintéticos mellor tolerados desprazárono e, na época moderna, sobrevivía principalmente como reactivo de laboratorio, colorante diagnóstico e medicamento de urxencia para un trastorno sanguíneo distinto. O seu regreso á investigación sobre a malaria en Burkina Faso e Mali non foi, por tanto, un exercicio de nostalxia. O equipo investigador tiña unha hipótese concreta: a mesma química redox que permite ao colorante tinguir podería interferir nas defensas redox do propio parasito, e o seu efecto sobre a fase transmisible do parasito podería lograr algo que os fármacos habituais fan mal. Para poñer a proba esa hipótese había que indicar en cada caso a combinación, a especie e a variable de avaliación, porque cambiar calquera delas cambia a conclusión.
A distinción máis ampla entre medicamentos autorizados e usos en investigación descríbese en o azul de metileno na medicina. A malaria sitúase no ámbito da investigación: hai actividade biolóxica e ensaios con combinacións, pero non é un tratamento estándar nas guías.
Por que funcionou o colorante de Ehrlich e por que se abandonou
Os primeiros rexistros son un exemplo de como interpretar a evidencia anterior á investigación moderna. Unha revisión de 1904 de 425 casos publicados estimou unha resposta de arredor do 85 por cento, pero eses casos son anteriores á aleatorización, ás variables de avaliación estandarizadas, á confirmación da especie e á vixilancia das resistencias. Demostran que o composto tiña unha actividade antimalárica que merecía investigarse, non unha taxa de curación comparable á dun ensaio moderno.
O abandono respondeu a cuestións prácticas, non á refutación da súa actividade. O azul de metileno volve a urina azul ou verde, tingue os tecidos e causa molestias gastrointestinais e urinarias, incluídos vómitos e dor ao urinar, nas doses que se empregaban daquela. Os fármacos máis novos eliminaban os parasitos sen tinguir o paciente. A revisión histórica que segue o percorrido desde o azul de metileno ata a cloroquina relata ese desprazamento, mentres que a revisión dos antimaláricos de fenotiazinio recolle as propostas mecanísticas que mantiveron o interese dos investigadores despois de que decaese o uso clínico.
Desde o punto de vista mecanístico, é máis axeitado describir o colorante como un composto con actividade redox que como un composto cunha única diana. Inhibe a glutatión redutase do parasito en ensaios in vitro e, ao mesmo tempo, fai circular electróns de formas que consomen o poder redutor que o parasito necesita e xeran estrés oxidativo; tamén se propuxo que interfere na detoxificación do hemo. Segue sen estar claro cal destes mecanismos predomina dentro dun paciente. A consecuencia importante non é a diana exacta, senón a especificidade por fase: o azul de metileno é excepcionalmente activo contra os gametocitos, a fase sexual que un mosquito debe inxerir para que continúe a transmisión. As combinacións estándar con artemisinina eliminan os parasitos asexuais que causan a enfermidade no paciente, pero poden deixar gametocitos maduros. Un fármaco que acurta o período de presenza de gametocitos ou os volve non infecciosos actúa sobre a propia transmisión.
Que probaron os ensaios modernos
Todos os resultados modernos que se presentan a continuación corresponden a combinacións. A dose, o fármaco acompañante, a especie e a variable de avaliación forman parte do achado.
| Ensaio e poboación | Pauta | Variable de avaliación e resultado | Limitación |
|---|---|---|---|
| Burkina Faso 2005, 226 nenos de 6 a 59 meses, malaria por falciparum | Cloroquina máis 4 mg/kg/day de azul de metileno durante 3 días fronte a cloroquina soa | Resposta adecuada no día 14 de arredor do 56 fronte ao 46 por cento; sen vantaxe clara | Dose baixa de colorante nun contexto de resistencia á cloroquina; proba pouco axeitada dunha pauta moderna |
| Zoungrana 2008, fase 2, 180 nenos de 6 a 10 anos, malaria por falciparum | Azul de metileno máis artesunato, máis amodiaquina, ou a combinación estándar de artesunato-amodiaquina; colorante a 20 mg/kg/day durante 3 días | Curación corrixida no día 28 do 62, 95 e 82 por cento, respectivamente; eliminación máis rápida coa combinación con artesunato; ambos os grupos con colorante reduciron a presenza de gametocitos nos días 3, 7 e 14 | Ensaio aberto con grupos pequenos; a baixa curación coa combinación con artesunato mostra que o fármaco acompañante determina o resultado |
| Coulibaly 2015, fase IIb, 193 nenos no conxunto de análise da eficacia, malaria por falciparum | Artesunato-amodiaquina máis 15 mg/kg/day de colorante durante 3 días fronte á mesma combinación soa | Gametocitos detectados por microscopía no día 7: 1.2 fronte ao 8.9 por cento; eliminación das formas asexuais lixeiramente máis rápida; curación corrixida semellante, de arredor do 80 fronte ao 85 por cento | A principal vantaxe foi a prevalencia de gametocitos, non a curación; máis vómitos e hemoglobina transitoriamente máis baixa co colorante |
| Mali 2018, fase 2, 80 varóns con actividade normal de G6PD e infección asintomática por falciparum con gametocitos | Dihidroartemisinina-piperaquina máis 15 mg/kg/day de colorante durante 3 días fronte ao antimalárico só | Entre os participantes capaces de transmitir a infección ao inicio, redución mediana da capacidade de infectar mosquitos do 100 por cento co colorante fronte a unha redución practicamente nula sen el no día 2, mantida no día 7 | Só 11 receptores do colorante capaces de transmitir a infección na comparación principal; só varóns, só con actividade normal de G6PD, portadores asintomáticos; unha variable de transmisión, non un ensaio de curación |
| Burkina Faso 2019, 100 nenos, malaria por falciparum | Artesunato-amodiaquina máis colorante fronte á combinación máis unha dose única de primaquina | Curación corrixida de arredor do 96 por cento en ambos os grupos; eliminación máis rápida co colorante no día 1; gametocitos no día 2: 4 fronte ao 31 por cento, aínda que a primaquina non se administrou ata o día 2 | Pequeno e aberto; o momento de administración fai asimétricas as comparacións temperás de gametocitos; o obxectivo principal era a seguridade hematolóxica |
Dous patróns mantéñense ao longo destes estudos. Primeiro, o colorante é realmente activo contra Plasmodium falciparum, pero por si só elimina os parasitos demasiado amodo e permite a recrudescencia; un pequeno estudo en adultos concluíu que debería combinarse cun fármaco de acción rápida. Segundo, o seu valor engadido máis reproducible respecto dunha combinación moderna ben escollida está nas variables de gametocitos e transmisión, máis que nunha gran mellora da curación convencional. O estudo de alimentación directa por membrana en Mali é a demostración máis clara desta segunda afirmación, porque os mosquitos que se alimentaron do sangue dos participantes tiveron unha probabilidade moito menor de infectarse.
Os límites entre especies importan tanto como os límites entre combinacións. Practicamente toda a evidencia clínica moderna convincente refírese á malaria por falciparum. Para a malaria por vivax, os rexistros clínicos consisten en observacións históricas máis traballos modernos in vitro e de alimentación de mosquitos, incluída a sensibilidade ao colorante a concentracións nanomolares baixas en illados de Tailandia e Myanmar e un potente bloqueo da transmisión nun estudo de alimentación de 2024. Nada diso demostra a curación clínica das fases sanguíneas de vivax, nin aborda os hipnozoítos hepáticos que causan as recaídas de vivax, que requiren decisións de tratamento específicas para esa especie. Xeneralizar un resultado de transmisión de falciparum a unha afirmación sobre todos os parasitos repite o erro máis antigo desta literatura. A biblioteca de investigación mantén os achados dos ensaios en humanos e os experimentais en columnas separadas precisamente por esta razón.
A seguridade vai ligada á pauta
Hai tres riscos que deben abordarse de forma explícita porque determinan quen non debe experimentar.
A deficiencia de glicosa-6-fosfato deshidroxenase crea un risco de hemólise. Unha análise conxunta de catro estudos pediátricos de Burkina Faso que incluían 1,005 nenos atopou descensos algo maiores da hemoglobina coa exposición ao colorante nos participantes con deficiencia completa, con dous episodios hemolíticos en nenos con deficiencia ou heterocigotos tratados co colorante. A ficha técnica estadounidense do azul de metileno inxectable contraindica o seu uso na deficiencia de G6PD porque pode producirse hemólise grave. As pautas orais para a malaria difiren da dose intravenosa de urxencia, polo que a ficha técnica non se pode converter numericamente nun límite de dose para a malaria, pero o sentido biolóxico é o mesmo. A detección previa e a supervisión deben formar parte de calquera uso rigoroso.
As interaccións serotoninérxicas deben considerarse xunto a ese risco. O azul de metileno sistémico inhibe a monoaminooxidase e pode desencadear unha síndrome serotoninérxica con inhibidores selectivos da recaptación de serotonina, inhibidores da recaptación de serotonina e noradrenalina, inhibidores da monoaminooxidase e algúns opioides e medicamentos para a tose; notificáronse casos mortais. A interacción, as contraindicacións e a monitorización detállanse en efectos secundarios, contraindicacións e seguridade.
A tolerabilidade é a barreira máis discreta. A urina azul verdosa é esperable e inocua, pero o bastante rechamante como para prexudicar a aceptación desde a década de 1890. Os vómitos dependen da dose e da formulación e provocaron abandonos nos ensaios pediátricos, chegando ao 40 por cento dos receptores do colorante fronte ao 14 por cento coa primaquina nunha comparación posterior. Un fármaco que os nenos vomitan é un fármaco cuxa eficacia só existe sobre o papel para eses nenos.
Por que esta evidencia non avala o autotratamento
As guías actuais sobre malaria esixen a confirmación do parasito e seleccionan o tratamento segundo a especie, a gravidade, a distribución xeográfica das resistencias, a idade e o peso, o embarazo e o estado de G6PD, coas combinacións con artemisinina como tratamento estándar para a enfermidade por falciparum. Nada na literatura sobre o colorante substitúe esa árbore de decisións. A monoterapia é demasiado lenta, a elección do fármaco acompañante determina a curación, os hipnozoítos de vivax necesitan un tratamento separado, o estado de G6PD limita o uso e os medicamentos serotoninérxicos concomitantes crean unha interacción perigosa. Un tratamento incorrecto pode deixar unha infección recrudescente por falciparum, pasar por alto unha recaída de vivax, provocar hemólise e exercer unha presión farmacolóxica débil que favoreza a resistencia.
O resumo honesto é máis limitado do que prefiren tanto os entusiastas como os detractores. Un colorante do século dezanove ten unha actividade farmacolóxica real no século vinte e un, e a súa contribución moderna máis clara é bloquear a transmisión de falciparum cando se engade a unha combinación axeitada baixo a supervisión dun ensaio. Ese é un achado sobre a interrupción da propagación nas poboacións estudadas, non unha instrución para tratarse un mesmo.