Bleu de méthylène et trouble bipolaire : examen de la recherche clinique

En bref

Le bleu de méthylène est étudié dans le trouble bipolaire depuis plus longtemps qu'on ne le pense généralement, les premiers travaux remontant aux années 1970, lorsque des chercheurs exploraient des alternatives et des traitements d'appoint au lithium. L'ensemble des données disponibles reste limité : une série de cas ouverte, deux essais contrôlés historiques et une étude croisée randomisée moderne. Le signal observé de manière cohérente est une amélioration des symptômes dépressifs et résiduels lorsque le bleu de méthylène était ajouté au traitement existant. Aucune étude n'a montré d'effet antimaniaque et aucune n'a mis en évidence de signal clair de virage maniaque, bien que les échantillons aient été beaucoup trop petits pour trancher cette question. Toute personne évaluant ce composé doit considérer ces travaux comme des études de traitement d'appoint, et non comme des données en faveur d'une monothérapie, et tenir compte des précautions liées aux interactions avant d'en tirer des conclusions pratiques.

Pourquoi le trouble bipolaire a attiré l'attention dès le début

L'hypothèse de départ n'était pas que le bleu de méthylène ressemblait à un thymorégulateur conventionnel. Sur le plan structural, il ressemble aux phénothiazines, et les premiers chercheurs ont émis l'hypothèse qu'il pourrait réduire le vanadate plasmatique en une forme moins active, modifiant ainsi l'activité de l'ATPase sodium-potassium impliquée dans les cycles de l'humeur. À titre de preuve de concept, Naylor et ses collègues ont traité deux patients présentant des cycles continus et observé des périodes euthymiques plus longues, ce qui a motivé les travaux ultérieurs. Le compte rendu historique de Howland sur le bleu de méthylène en psychiatrie replace ces travaux dans leur contexte, en retraçant le parcours du composé depuis son rôle de précurseur des phénothiazines jusqu'à son utilisation comme psychotrope expérimental.

Des travaux mécanistiques ultérieurs ont reformulé cette justification autour de la fonction mitochondriale et de l'équilibre rédox. Un dysfonctionnement mitochondrial a été impliqué dans le trouble bipolaire à partir d'études familiales, de résultats post-mortem sur l'expression génique et de modèles animaux tels que la souris mutante POLG1, dont le phénotype de type bipolaire répond partiellement au lithium. La revue d'Alda de 2019 sur le bleu de méthylène dans les troubles neuropsychiatriques avance que la capacité du composé à transférer des électrons au-delà de points bloqués de la chaîne de transport des électrons, en réduisant la fuite d'espèces réactives de l'oxygène, lui confère un intérêt heuristique comme modulateur mitochondrial. Une autre revue du bleu de méthylène comme candidat antidépresseur ajoute au tableau mécanistique l'inhibition de la MAO-A, le blocage de la synthase de l'oxyde nitrique et de la guanylate cyclase, ainsi que des effets anti-inflammatoires. Les mécanismes restent toutefois des hypothèses. La question clinique est de savoir ce que les essais ont mesuré, et dans quelles conditions.

Les essais, un par un

Série de cas de Narsapur et Naylor : patients réfractaires, traitement ouvert

Le premier rapport portait sur une série non contrôlée de 24 patients atteints d'une maladie chronique ou sévère, auxquels du bleu de méthylène avait été ajouté à raison de 200 ou 300 mg par jour pendant des périodes allant de quelques jours à plus d'un an. Dix-neuf présentaient une maladie bipolaire (maniaco-dépressive), et 14 de ces 19 ont été jugés nettement améliorés, soit une proportion de réponse de 74 pour cent. Trois patients dont le diagnostic bipolaire était considéré comme incertain n'ont pas répondu.

Ces données doivent être considérées comme génératrices d'hypothèses, et non comme des données d'efficacité. Il n'y avait ni randomisation, ni insu, ni échelle standardisée, et les traitements de fond étaient rapportés de manière incomplète. Un chiffre de 74 pour cent issu d'une série ouverte chez des patients réfractaires reflète autant le jugement de l'observateur et la sélection des patients que la pharmacologie.

Naylor et al. 1986 : prophylaxie croisée de deux ans avec lithium

Il s'agissait de la plus ambitieuse des premières études : un essai croisé randomisé en double aveugle de deux ans mené chez 31 patients atteints d'une maladie bipolaire. Chaque participant devait recevoir 300 mg par jour pendant une année et 15 mg par jour pendant l'autre année, dans un ordre aléatoire. La dose de 15 mg servait de comparateur, choisie principalement parce que la coloration des urines rendait impossible l'utilisation en aveugle d'un placebo réellement inerte. Point essentiel, chaque participant a continué à prendre du lithium pendant toute l'étude, de sorte qu'il s'agissait dès le départ d'une prophylaxie d'appoint.

Dix-sept des 31 participants ont terminé les deux années. Parmi ceux qui ont terminé l'étude, les symptômes dépressifs étaient significativement moins sévères pendant l'année à 300 mg que pendant l'année à 15 mg, tandis que la sévérité des symptômes maniaques ne différait pas entre les doses. Les taux d'hospitalisation ont été rapportés comme inférieurs pendant l'essai par rapport à la période précédente, bien que la revue ultérieure d'Alda souligne que cela s'appliquait même aux périodes à 15 mg, ce qui complique l'interprétation. Les chercheurs eux-mêmes ont signalé les faiblesses de l'étude : petit échantillon, attrition de 45 pour cent, échelles d'évaluation simples, qualité incertaine de l'insu et doute quant au caractère pharmacologiquement inerte de 15 mg. Cette dernière préoccupation s'est révélée prémonitoire, comme décrit ci-dessous.

Étude de Naylor sur la dépression à faible dose : pourquoi le « placebo » pouvait être actif

Une comparaison ultérieure de trois semaines en double aveugle a évalué 15 mg par jour par rapport à un placebo inerte chez 35 patients présentant une maladie dépressive sévère et a constaté une supériorité significative du bleu de méthylène. Il s'agissait d'une cohorte de dépression à prédominance unipolaire plutôt que d'un essai sur le trouble bipolaire ; cette étude relève donc des données générales sur la dépression plutôt que de celles sur le trouble bipolaire. Son importance pour les lecteurs intéressés par le trouble bipolaire est méthodologique : la dose de 15 mg utilisée comme comparateur dans les deux essais croisés s'était elle-même montrée supérieure à un placebo inerte. Toute différence thérapeutique mesurée par rapport à 15 mg sous-estime donc probablement la différence totale par rapport à l'absence de traitement, tout en signifiant qu'aucun des deux essais historiques ne comportait de véritable bras placebo.

Alda et al. 2017 : l'essai croisé moderne en traitement d'appoint

L'étude la plus rigoureuse à ce jour a randomisé 37 adultes atteints d'un trouble bipolaire de type I ou II avec symptômes résiduels afin de recevoir du bleu de méthylène à 195 mg par jour contre 15 mg par jour, chaque traitement étant administré pendant 13 semaines selon un schéma croisé. Il s'agissait explicitement d'un traitement d'appoint : tous les participants étaient stables sous lamotrigine depuis au moins trois mois et l'ont poursuivie, tandis que le lithium, le divalproex, les antipsychotiques et les antidépresseurs étaient autorisés à doses stables. L'essai est indexé sous PubMed 27284082. À l'inclusion, les symptômes étaient légers à modérés, avec des scores moyens de dépression de Hamilton d'environ 7.6 et des scores de Montgomery-Asberg proches de 12.7.

Les résultats favorisaient 195 mg sur les mesures de la dépression et de l'anxiété. Parmi les participants ayant terminé l'étude, les tailles d'effet étaient d'environ 0.71 sur l'échelle de dépression de Hamilton, 0.80 sur l'échelle de Montgomery-Asberg et 0.79 sur l'échelle d'anxiété de Hamilton, chacune étant statistiquement significative ; l'analyse avec report de la dernière observation chez les 37 patients a produit des résultats significatifs similaires. Les scores de manie sont restés faibles et stables sans effet du traitement, et la batterie cognitive n'a montré aucun bénéfice significatif sur les mesures de mémoire verbale, de fonctions exécutives ou d'attention. Dix participants se sont retirés pour des raisons comprenant une aggravation des symptômes bipolaires, de l'anxiété, une rétention hydrique et le retrait du consentement. Les effets indésirables étaient principalement des brûlures urinaires transitoires, des troubles gastro-intestinaux et des céphalées.

Tableau des essais cliniques : ce qui a réellement été évalué

Interpréter honnêtement l'ensemble des résultats

Trois observations résistent aux limites méthodologiques. Premièrement, la direction de l'effet est cohérente : les symptômes dépressifs et résiduels se sont améliorés avec la dose la plus élevée dans les deux études contrôlées sur le trouble bipolaire, avec des tailles d'effet modérées dans l'essai moderne. Deuxièmement, rien dans cette littérature ne soutient une allégation d'effet antimaniaque. L'essai spécifiquement consacré à la manie était négatif, et les études croisées n'ont trouvé aucune différence concernant la manie, ce qui traduit une absence d'efficacité antimaniaque, et non une preuve de stabilisation de l'humeur sur les deux pôles. Troisièmement, aucun signal de manie apparue sous traitement n'a été observé, mais cette constatation a une portée limitée. Les scores de manie à l'inclusion étaient proches de zéro et les échantillons exposés ne comptaient que quelques dizaines de participants ; ces études n'auraient donc pas pu détecter un risque de virage d'une ampleur cliniquement pertinente. La formulation correcte est qu'aucun signal de virage n'a été observé, et non que le risque de virage a été exclu.

Deux problèmes méthodologiques méritent d'être soulignés parce qu'ils concernent l'ensemble des données disponibles. L'insu était structurellement compromis dans chaque étude croisée, puisque le bleu de méthylène colore les urines et que le comparateur à faible dose avait précisément été choisi pour reproduire cet effet tout en étant supposé inactif. Or cette hypothèse s'est révélée fausse : la faible dose s'est montrée supérieure à un placebo inerte dans la dépression, ce qui signifie que les comparaisons déterminantes opposaient deux schémas potentiellement actifs plutôt qu'un médicament à un placebo. Les tailles d'effet mesurées de cette manière sont difficiles à interpréter et ne peuvent pas être regroupées avec celles des essais standards d'antidépresseurs contrôlés par placebo.

La rigueur dans la définition du périmètre est importante ici. Il s'agit d'essais sur le trouble bipolaire avec des critères d'évaluation propres au trouble bipolaire, et ils ne doivent pas être mélangés à des données provenant d'autres populations. Les lecteurs intéressés par les travaux connexes doivent consulter séparément les résultats concernant l'anxiété, les recherches sur la cognition et le profil de sécurité et d'interactions, car chacun repose sur des protocoles d'étude et des considérations de risque différents.

Contexte de sécurité en cas de polymédication dans le trouble bipolaire

Deux précautions concernent directement les patients atteints de trouble bipolaire, auxquels des agents sérotoninergiques sont fréquemment prescrits. Le bleu de méthylène et son métabolite azure B sont de puissants inhibiteurs réversibles de la MAO-A, et leur coadministration avec des ISRS, des IRSN et d'autres médicaments sérotoninergiques peut provoquer un syndrome sérotoninergique. Presque tous les cas de toxicité publiés impliquaient du bleu de méthylène administré par voie intraveineuse, et l'essai moderne sur le trouble bipolaire autorisait les antidépresseurs chez 20 des 37 participants sans événement sérotoninergique, mais cette expérience limitée ne prévaut pas sur l'avertissement relatif aux interactions, et l'étiquetage actuel du produit intraveineux comporte un avertissement encadré à ce sujet. Par ailleurs, le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase constitue une contre-indication, car le bleu de méthylène peut déclencher une hémolyse, et l'essai moderne excluait ces patients. Toute personne associant ces agents doit être suivie par un clinicien ; il s'agit d'une pharmacologie présentant de véritables modes de défaillance, et non d'une interaction bénigne entre compléments.

Où en est la question

Les données sur le bleu de méthylène dans le trouble bipolaire constituent une littérature limitée, ancienne et suggestive, complétée par une étude pilote moderne respectable. Le résumé fidèle est le suivant : le bleu de méthylène utilisé en traitement d'appoint à environ 195 à 300 mg par jour a, à plusieurs reprises, atténué les symptômes dépressifs et résiduels dans de petits échantillons, a montré une fois un signal concernant l'anxiété, n'a montré aucun bénéfice cognitif, aucun effet antimaniaque et aucun signal de virage maniaque détectable avec des échantillons de cette taille. Des essais de plus grande ampleur avec véritable contrôle placebo, populations présentant une dépression bipolaire aiguë, surveillance prédéfinie des virages maniaques et procédures d'insu adéquates n'ont pas été réalisés. En attendant de telles études, le bleu de méthylène reste un traitement d'appoint expérimental dans ce contexte, suffisamment intéressant pour justifier des recherches supplémentaires, mais reposant sur des données beaucoup trop limitées pour étayer des conclusions.