Metyleenisininen uniapneaan ja kuorsaukseen: väitteen arviointi

Uniaiheisilla keskustelupalstoilla kiertää suunnilleen seuraavanlainen väite. Metyleenisininen parantaa solujen hapenkäyttöä, kerrotaan, ja muutaman päivän käytön jälkeen kuorsaus loppui, haukkomiseen havahtuminen loppui ja hengitys alkoi kulkea koko yön ilman maskia. Väitteeseen liitetty farmakologia ei ole keksittyä. Metyleenisininen todella vaikuttaa mitokondrioiden elektroninsiirtoon. Perustelu kuitenkin ohittaa yhden vaiheen: uniapnea on ylähengitysteiden mekaaninen häiriö, eikä solun hapenkäsittelyn muuttaminen muuta sitä, pysyykö nielu avoimena.

Tämä aukko erottaa toisistaan kolme asiaa, joista puhutaan kuin ne olisivat yksi ja sama: sairauden, sen määrittävät mittaukset ja kerrotun kokemuksen paremmasta yöstä.

Kyse on putkiston ongelmasta

Unen aikana nielua avoimena pitävät lihakset rentoutuvat. Joillakin hengitystie ahtautuu niin paljon, että sen läpi kulkeva ilma saa pehmytkudoksen värähtelemään. Tämä värähtely on kuorsausta. Toisilla hengitystie sulkeutuu kokonaan kymmeneksi sekunniksi tai pidemmäksi aikaa, jolloin kyseessä on apnea, tai ahtautuu niin paljon, että ilmavirtaus vähenee ja happitaso laskee, jolloin kyseessä on hypopnea. Tapahtuma päättyy, kun laskeva happitaso ja nouseva hiilidioksiditaso aiheuttavat lyhyen havahtumisen, lihasjänteys palautuu, hengitystie avautuu ja henkilö nukahtaa uudelleen.

Olennaiset muuttujat ovat anatomisia ja käyttäytymiseen liittyviä. Leuan muoto, kielen tyvi, kaulan ympärysmitta, nenän avoimuus, kehon asento, alkoholi, rauhoittavat lääkkeet ja unen syvyys vaikuttavat kaikki siihen, kuinka usein hengitystie sulkeutuu. Lääke, joka saa solun käsittelemään happea eri tavalla, ei kuulu tähän luetteloon. Siksi mekanismiin perustuva selitys ei sovellu tähän, vaikka sen osat olisivat kuinka paikkansapitäviä. Se kuvaa eri järjestelmää.

Mitä unitutkimus laskee ja mitä ei

Laaja unitutkimus eli polysomnografia tallentaa ilmavirtausta nenässä ja suussa, hengitysliikkeitä rintakehän ja vatsan ympärillä olevien vöiden avulla, happisaturaatiota sormianturilla, kuorsausääntä, kehon asentoa sekä aivojen sähköistä toimintaa yhdessä silmien liikkeiden ja leuan lihastoiminnan kanssa, jotta univaiheet ja havahtumiset voidaan pisteyttää. Kotona tehtävä uniapneatutkimus karsii mittaukset yleensä ilmavirtaukseen, hengitysliikkeisiin, happisaturaatioon ja asentoon.

Näistä mittauskanavista saadaan lukuja. Apnea-hypopneaindeksi on apneoiden ja hypopneoiden määrä unituntia kohti. Happidesaturaatioindeksi laskee saturaation laskut tunnissa. Havahtumisindeksi laskee unen keskeytykset tunnissa. Näiden lisäksi tutkimuksessa raportoidaan kokonaisuniaika, unitehokkuus, nukahtamisen jälkeinen valveillaoloaika ja kussakin univaiheessa vietetty aika.

Minkä tahansa hoitoväitteen arvioinnissa olennainen kohta on tämä: jokainen näistä luvuista mittaa jotakin tiettynä yönä tapahtunutta. Mikään niistä ei mittaa hengitystien taipumusta painua kasaan. Tämä taipumus päätellään yön tapahtumista, ja päätelmä on vain niin luotettava kuin yö on edustava.

Myöskään tapahtumamäärät eivät ole vakaita. Henkilölle, joka viettää suuremman osan yöstä kyljellään, kirjataan vähemmän tapahtumia. Kehon asento, univaihe, nenän tukkoisuus, hiljattainen alkoholinkäyttö, painonmuutos, ilmavirtausanturin tyyppi ja pisteytyssäännöt vaikuttavat kaikki tulokseen. Ensimmäinen yö laboratoriossa on myös usein toista huonompi. Mitä muuta hoitoväite edellyttääkin, se tarvitsee tutkimusasetelman, joka kestää sen tosiasian, että saman hoitamattoman henkilön kaksi peräkkäistä yötä voivat antaa erilaiset tulokset.

Parempi yö ei ole mitattu muutos

Oireet, joiden perusteella ihmiset toimivat, ovat vaikutelmia: kuorsaus väheni, haukkominen loppui, nukuin paremmin, minulla on enemmän energiaa. Nämä ovat todellisia kokemuksia, mutta samalla huonoja hengitystien tukkeutumisen mittareita.

Epworthin uneliaisuusasteikolla henkilö arvioi, kuinka todennäköisesti hän torkahtaisi kahdeksassa arkisessa tilanteessa. Pittsburghin unenlaatuindeksi kysyy edeltävästä kuukaudesta. Molemmat perustuvat henkilön omaan kuvaukseen itsestään. Siksi ne on helppo täyttää, ja siksi niiden tulokset voivat muuttua helposti ilman, että taustalla oleva ongelma muuttuu. Ihmiset hakeutuvat hoitoon silloin, kun he voivat huonoimmin, joten ensimmäinen mittaus on jo valmiiksi painottunut huonoon päähän. Seuraava näyttää yleensä paremmalta jo tästä syystä. Jokainen, joka tietää saaneensa hoitoa, odottaa paranemista.

Yö voi parantua konkreettisilla tavoilla ilman muutosta hengitystiessä. Unta rikkova havahtuminen voi tapahtua ilman merkittävää saturaation laskua, ja syvän unen yönä tällaisia havahtumisia on vähemmän. Henkilölle, joka sattuu viettämään yön kyljellään, kirjataan vähemmän tapahtumia. Mikään tästä ei ole harhaanjohtamista. Se on tavallinen syy siihen, että subjektiiviset kertomukset ja pisteytetyt tutkimukset eivät vastaa toisiaan.

Missä metyleenisininen todella vaikuttaa

Metyleenisininen on hapetus-pelkistysväriaine. Se vastaanottaa ja luovuttaa elektroneja ja voi kuljettaa niitä elektroninsiirtoketjun osista sytokromi c:lle. Eristetyissä aivojen mitokondrioissa se lisäsi ATP:n tuotantoa ja palautti kalvopotentiaalin, kun kompleksi I:n tai kompleksi III:n toiminta oli estetty. Hiiren maksasoluissa se suojasi soluja, joiden elektroninsiirto oli estetty kahdella lääkkeellä, ja sekä glukoosista että hapesta riistetyissä astrosyyteissä se paransi soluhengitystä.

Kun yksityiskohtiin perehtyy, kuva muuttuu. Samoissa aivojen mitokondrioissa metyleenisininen lisäsi vetyperoksidin muodostumista ja hapenkulutusta lepotilassa, mutta ei muuttanut ADP:n stimuloimaa hengitystä. Mitokondrion suurempi hapenkulutus lepotilassa ei tarkoita suurempaa energiantuotantoa. Eristetyissä rotan maksan mitokondrioissa kasvavat pitoisuudet pienensivät hengityksen kontrollisuhteita ja aiheuttivat turpoamista, mitä tutkijat kuvasivat oksidatiivisen fosforylaation irtikytkeytymisenä. Metyleenisininen ei yksinkertaisesti tehosta hengitystä, vaan muuttaa hapenkulutuksen ja ATP:n tuotannon välistä kytkentää suuntaan, joka riippuu pitoisuudesta.

Myöskään selityksen klassinen versio, jonka mukaan metyleenisininen estää typpioksidin signalointia, ei ole niin yksiselitteinen kuin yleensä kerrotaan. Viljellyissä keuhkovaltimon sileälihassoluissa nitrovasodilataattorien ja endoteeliperäisen rentouttavan tekijän aiheuttaman syklisen GMP:n kertymisen esto saatiin aikaan myös tuottamalla superoksidia, ja metyleenisininen itse tuotti superoksidia. Viljellyissä endoteelisoluissa, joilla ei ollut glukoosia käytettävissä, noin 5 micromolar -tason ylittävät pitoisuudet lisäsivät solunsisäistä hapetusstressiä. Annos-vastesuhteita käsittelevässä kirjallisuuskatsauksessa kuvataan hormeettinen malli: keskisuuret annokset lisäävät sytokromioksidaasin aktiivisuutta ja suuremmat annokset vähentävät sitä. Vaikutuksen suunta kääntyy annoksen kasvaessa.

Kaksi muuta mittausta havainnollistaa samaa asiaa. Koirilla metyleenisininen muutti valtimoveren laktaatti-pyruvaattisuhdetta, joka on kudosten hapetus-pelkistystilan mittari, mutta jätti sydämen minuuttitilavuuden, sykkeen ja valtimopaineen olennaisesti ennalleen. Vapaaehtoisilla ihmisillä, joille annettiin metyleenisinistä laskimoon, aivojen kokonaisverenvirtaus väheni eikä lisääntynyt. Tätä on vaikea sovittaa ajatukseen, että lääke toimittaisi aivoihin enemmän happea.

Mitattava biokemiallinen muutos ilman vastaavaa toiminnallista muutosta on ilmiö, joka väitteen on pystyttävä ylittämään, ei näyttöä siitä, että väite olisi jo osoitettu oikeaksi.

Kolme perustelua, jotka eivät täytä aukkoa

Ensimmäinen koskee nenää. Tukkoinen nenä ohjaa hengittämään suun kautta, ja suuhengitys pahentaa kuorsausta. Siksi on houkuttelevaa hoitaa nenäoireita ja odottaa koko ongelman helpottavan. Nenän avoimuus on yksi unenaikaisiin hengityshäiriöihin vaikuttava tekijä. Se ei ole sama asia kuin hengitystien kasaan painuminen. Uniapneassa tukos syntyy pehmeän suulaen takana ja kielen tyven kohdalla, nenän jälkeisessä osassa hengitystietä. Mikään julkaistu metyleenisinistä koskeva tutkimus ei osoita sen avaavan näitä rakenteita.

Toinen on mitokondrioihin perustuva argumentti, joka esitetään useimmin. Solujen tehokkaampi hapenkäyttö on väite kudosten aineenvaihdunnasta. Apnea taas koskee virtausta. Obstruktiivisen tapahtuman aikana valtimoveren happitaso laskee, koska ilma on lakannut kulkemasta, ei siksi, että solut eivät käyttäisi sitä. Tehokkaampi elektronien siirtely mitokondrion sisällä ei avaa sulkeutunutta nielua. Jos metyleenisininen lisää hapenkulutusta lepotilassa muuttamatta kytkettyä hengitystä, sen herättämä kysymys vähähappisen yön yhteydessä koskee kysyntää, ei tarjontaa.

Kolmas on yksittäinen kokemus. Metyleenisinistä kokeileva henkilö ei voi tehdä itsellään sokkoutettua tutkimusta, ja tämän lääkkeen kohdalla ongelma on poikkeuksellisen suuri: se on voimakkaan värinen väriaine. Virtsa muuttuu siniseksi, ja niin voivat muuttua myös hiki ja kyyneleet. Metyleenisininen on myös voimakas, palautuva monoamiinioksidaasi A:n estäjä. Suun kautta otettuna se muuttaa tapaa, jolla suolisto käsittelee ravinnon amiineja, ja siihen liittyy dokumentoituja yhteisvaikutusriskejä serotonergisten lääkkeiden kanssa. Tällainen piristävä vaikutus voidaan helposti tulkita paremmaksi uneksi ilman, että hengitystiessä tapahtuu muutosta.

Mikään tästä ei tarkoita, että henkilö olisi väärässä omista öistään. Se tarkoittaa, että kertomus paremmasta yöstä tarvitsee rinnalleen mittauksen ennen kuin siitä tulee apneaa koskeva väite.

Mitä väitteen pitäisi osoittaa

Selkeästi esitettynä uskottava väite näyttää tältä.

Pisteytetyllä unitutkimuksella ennen hoidon alkamista varmistettu diagnoosi, jonka vaikeusaste on ilmoitettu, jotta vertailulle on lähtökohta.
Samanaikainen, satunnaistettu vertailuryhmä. Koska tapahtumamäärät vaihtelevat itsestään, kontrolloimaton ennen–jälkeen-sarja ei voi erottaa hoidon vaikutusta tästä vaihtelusta. Vaihtovuoroinen tutkimusasetelma on houkutteleva, mutta tuo omat ongelmansa: virtsan väri on vahva vihje siitä, missä tutkimusjaksossa osallistuja on.
Avoin selvitys sokkoutuksesta. Näkyvästi värillisen yhdisteen tutkimuksessa on kerrottava, miten käsiteltiin sitä, että osallistujat voivat nähdä, mihin tutkimusryhmään he kuuluvat. Väriltään vastaava lumelääke on yksi tapa tehdä tämä.
Objektiivinen ensisijainen päätetapahtuma: muutos tapahtumien määrässä tunnissa tai desaturaatioindeksissä lähtötasoon verrattuna. Kyselypisteet kuuluvat toissijaisiin tuloksiin, joissa ne voidaan raportoida rehellisesti ilman, että väite rakentuu niiden varaan.
Riittävästi tallennettuja öitä yökohtaisen vaihtelun huomioimiseksi. Tämä tarkoittaa yleensä useampaa kuin yhtä yötä kussakin tutkimustilanteessa.
Hoitoon sitoutuminen mitattuna, ei oletettuna.
Turvallisuusraportointi, joka sopii tutkittavaan väestöön, johon kuuluu myös serotonergisiä lääkkeitä käyttäviä.
Ennen aineiston keräämistä lukittu suunnitelma tulosmittareista ja analyysistä.

Artikkelin mukana on lomake, jonka voit täyttää minkä tahansa yksittäisen väitteen arvioimiseksi: tulosten vertailulomake. Itsenäinen HTML-tiedosto toimii myös ilman verkkoyhteyttä, kun se tallennetaan ja avataan selaimessa.

Jos tutkimuksessa raportoitaisiin merkittävä tapahtumamäärän väheneminen tunnissa ihmisillä, joiden sairaus on varmistettu, tulos olisi huomattava. Se edellyttäisi selitystä sille, miten elektroninsiirtoon vaikuttava yhdiste sai aikaan vaikutuksen nielussa.

Aiheeseen liittyvää luettavaa tässä sarjassa: metyleenisinistä ja unta koskeva tutkimusnäyttö, joka käsittelee unettomuutta ja annostelun ajoitusta, sekä rinnakkainen tarkastelu metyleenisinisestä keuhkoahtaumataudissa ja matalan happitason yhteydessä. Kaksi sivua on tärkeää, jos käytät tätä käytännössä: miten metyleenisininen vaikuttaa pulssioksimetriaan ja laboratoriokokeisiin, koska veressä oleva väriaine muuttaa joidenkin laitteiden ilmoittamia tuloksia, sekä luettelo metyleenisinistä koskevista kysymyksistä terveydenhuollon ammattilaiselle.

Mitä tehdä sen sijaan ja yksi asia, joka kannattaa tarkistaa

Mikään edellä sanottu ei ole syy lopettaa ylipainehengityshoitoa tai jättää diagnostista unitutkimusta väliin. Ne ovat edelleen vertailustandardi, ja yö laitteen kanssa tuottaa mittauksia, joita lisäravinne ei voi tuottaa.

Jos käytät metyleenisinistä muusta syystä ja nukut huonosti, selvitä uni mittaamalla, älä päättelemällä. Pyydä luvut: kuinka monta tapahtumaa tunnissa, desaturaatioindeksi, kuinka paljon aikaa saturaatio oli alle yhdeksänkymmenen prosentin sekä havahtumisindeksi. Juuri näihin arvoihin hoidon on vaikutettava.

Yksi muuttuja, jonka ostaja voi todella varmistaa, on tuotteen sisältö. Puhtaus erottaa farmakopean vaatimukset täyttävän materiaalin sellaisesta, joka ei niitä täytä. Käytännöllinen tie korkeimpaan saatavilla olevaan puhtauteen on Yhdysvaltain farmakopean metyleenisinistä koskevan monografian vaatimusten täyttäminen. Monet myyjät, jotka väittävät täyttävänsä nämä vaatimukset, testaavat vain raskasmetallit ja lopettavat siihen. Blupreme tekee yhteistyötä lääkevalmistajan kanssa ja testaa kaikki vaatimukset, mukaan lukien tunnistuksen, puhtauden, orgaaniset epäpuhtaudet, liuotinjäämät, alkuaine-epäpuhtaudet, hehkutusjäännöksen, mikrobiologiset raja-arvot ja bakteerien endotoksiinit. Se julkaisee erän täydellisen analyysitodistuksen. Tämä dokumentaatio kertoo, mitä materiaali sisältää. Se ei kerro, että materiaali hoitaisi uniapneaa.