مقاله
مصرف روزانه و بلندمدت متیلن بلو: چه چیزهایی مطالعه شده است؟
پژوهشها یک رژیم عمومی برای مصرف روزانه متیلن بلو در بزرگسالان سالم تعیین نکردهاند. مواجهه مکرر در انسان بررسی شده است، از جمله در یک کارآزمایی روانپزشکی کوچک ششماهه. برای یک فرمولاسیون مرتبط اما از نظر شیمیایی متفاوت نیز کارآزماییهای طولانیتری وجود دارد. هیچیک از این دستهها ثابت نمیکند که یک محلول خردهفروشی با مشخصات نامعلوم برای مصرف نامحدود ایمن یا سودمند است.
پرسش مفید دقیقتر از «آیا کسی آن را در بلندمدت مطالعه کرده است؟» است. پرسش این است: کدام ماده، از چه راهی، برای چه افرادی، به چه مدت و با اندازهگیری کدام پیامدها؟
دوره مواجهه و پیگیری را جداگانه بخوانید
دوره مواجهه زمانی را توصیف میکند که درمان تجویز شده است. پیگیری زمانی را توصیف میکند که پژوهشگران پس از آن شرکتکنندگان را بررسی کردهاند. پیگیری سهماهه پس از پنج روز درمان به معنای سه ماه مصرف نیست. به همین ترتیب، مطالعهای که وقتی موشها 30 ماهه هستند پایان مییابد، لزوماً شامل 30 ماه درمان نیست.
تصویر جلد این تفاوت را بهصورت شماتیک نشان میدهد. نقطههای آن برای توضیح هستند و دادههای اندازهگیریشده مطالعه نیستند. نمودار زیر مدتهای واقعی را از مطالعات منتخب نشان میدهد. «هیچ پیگیری جداگانهای گزارش نشده است» یعنی گزارش استنادشده یک دوره مشاهده اضافی بدون درمان را اثبات نمیکند؛ این عبارت به معنای آن نیست که همه پیامدهای احتمالی بعدی ارزیابی شده و طبیعی بودهاند.
نمودار مدت مطالعه
| مطالعه و مدل | فرمولاسیون و راه مصرف | دوره مواجهه | مشاهده یا پیگیری | پرسش اصلی اندازهگیریشده |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez و همکاران: تصویربرداری مغزی در بزرگسالان سالم | متیلن بلو USP، methylthioninium chloride؛ خوراکی | یک نوبت مصرف | خط پایه و MRI تکراری که 60 minutes بعد آغاز شد | تغییرات حاد جریان خون مغز و شبکههای مغزی، نه ایمنی مزمن |
| Ibarra-Estrada و همکاران: 91 بیمار مبتلا به شوک سپتیک | متیلن بلو در محلول سالین؛ انفوزیون وریدی | سه انفوزیون روزانه، هرکدام به مدت شش ساعت | پیامدهای بالینی تا day 28 ارزیابی شدند | مصرف وازوپرسور، پیامدهای بیمارستانی، مرگومیر و عوارض جانبی |
| Zoellner و همکاران: 42 شرکتکننده مبتلا به PTSD | متیلن بلو؛ خوراکی، همراه با رواندرمانی | مصرف پس از پنج جلسه روزانه مواجهه تجسمی | ارزیابیها تا پیگیری سهماهه | علائم و عملکرد پس از یک مداخله ترکیبی کوتاه |
| Gureev و همکاران: موشهای C57BL/6 | MB در دو سطح گزارششده مواجهه روزانه؛ راه تجویز در روشها بهوضوح مشخص نشده است | چهار هفته | نمونهگیری هفتگی مدفوع؛ آزمون ماز در پنج روز پایانی؛ هیچ پیگیری جداگانهای برای دوره بازیابی گزارش نشده است | ترکیب میکروبیوم و عملکرد در ماز |
| Jena و Chainy: رتهای ماده Wistar | متیلن بلو در آب آشامیدنی؛ خوراکی | 30 days | نمونهگیری نهایی خون، کبد و کلیه | برخی سنجشهای استرس اکسیداتیو و سرم؛ پنج حیوان در هر گروه |
| Alda و همکاران: 37 شرکتکننده مبتلا به اختلال دوقطبی | کپسولهای متیلن بلو؛ خوراکی؛ دوز فعال بالاتر در برابر پایینتر | مطالعه متقاطع 26-week: دو دوره درمان 12-week بهعلاوه هفتههای تنظیم دوز و جابهجایی | ویزیتهای منظم در طول درمان؛ شناخت در خط پایه، weeks 13 and 26 ارزیابی شد | علائم خلقی باقیمانده، شناخت و تحملپذیری در کنار درمان موجود |
| Poudel و همکاران: پیری اسکلتی در موشها | MB در آب آشامیدنی برای موشهای ماده سالمند C57BL/6J؛ MB در خوراک برای موشهای نر و ماده UM-HET3 | شش یا 12 months در مادههای سالمند؛ 15 months در موشهای UM-HET3، از سن هفت تا 22 months | اندازهگیریهای استخوان در نقاط پایانی تعیینشده؛ بدون پیگیری جداگانه پس از قطع درمان | ساختار استخوان مرتبط با سن، نه ارزیابی جامع ایمنی در انسان |
| Gauthier و همکاران: 891 بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate)، LMTM؛ خوراکی | دوره درمان تصادفیشده 15-month | ارزیابیهای بالینی و ایمنی در طول کارآزمایی | شناخت، عملکرد روزانه و عوارض ناخواسته؛ کنترل با LMTM دوز پایین |
| Auerbach و همکاران: رتهای F344/N و موشهای B6C3F1 | Methylene blue trihydrate در methylcellulose؛ گاواژ خوراکی | دو سال، پنج روز در هفته | پایش بقا و آسیبشناسی بافت تا پایان مطالعه | سمیت مزمن و سرطانزایی |
این ردیفها را نمیتوان بهجای توصیههای دوز مصرفی یکدیگر استفاده کرد. گاواژ خوراکی ماده را مستقیماً وارد معده میکند؛ آب آشامیدنی و خوراک الگوهای متفاوتی از دریافت را ممکن میکنند. انفوزیون وریدی جذب رودهای را دور میزند. طول مدت مواجهه نمیتواند این تفاوتها را جبران کند.
مصرف مکرر در انسان چه چیزی به ما میگوید
کارآزمایی دوقطبی نسبت به یک اسکن منفرد مغز، اطلاعات مرتبطتری درباره مصرف مکرر خوراکی متیلن بلو ارائه میکند. با این حال، تنها 27 نفر از 37 شرکتکننده آن مطالعه را تکمیل کردند. شرکتکنندگان اختلال دوقطبی داشتند، از قبل lamotrigine دریافت میکردند و در طول درمان تحت پایش بودند. در مقایسه، از دوز پایینتر متیلن بلو استفاده شد، نه دارونمای بیاثر. این طراحی نمیتواند ایمنی مصرف مداوم در افراد سالم را اثبات کند یا با اطمینان آسیبهای غیرشایع را منتفی بداند.
کارآزمایی آلزایمر به یک تمایز دیگر نیاز دارد. LMTM یک فرمولاسیون تثبیتشده و احیاشده methylthioninium با یونهای مقابل متفاوت است، نه محلول معمول متیلن بلو کلراید. مدت 15-month آن نباید بهعنوان 15 months آزمایش یک محصول مصرفی متیلن بلو ارائه شود. تحلیل اولیه از پیش تعیینشده، در دوزهای بالاتر در مقایسه با کنترل دوز پایین، سودی نشان نداد. عوارض گوارشی و ادراری و کاهش هموگلوبین گزارش شدند. مشاهده طولانیتر اطلاعات ایمنی ایجاد کرد؛ نبود خطر را اثبات نکرد.
مطالعات حیوانی چه چیزی اضافه میکنند
مطالعات حیوانی میتوانند بافتها و مواجهههای مکرری را بررسی کنند که مطالعه آنها در انسان دشوار است. این مطالعات همچنین نشان میدهند چرا یک نتیجه مطلوب در یک سنجه بهتنهایی کافی نیست.
در آزمایش 30-day روی رتها، پراکسیداسیون لیپیدی کبد افزایش یافت، در حالی که سنجه کلیه کاهش پیدا کرد. چندین سنجش آنتیاکسیدانی تغییر نکردند. توصیف کل مطالعه با عنوان «محافظت آنتیاکسیدانی» این تفاوت اختصاصی میان اندامها را پنهان میکند. در آزمایش چهارهفتهای موشها، مواجهه بالاتر تغییرات بزرگتری در میکروبیوم ایجاد کرد. مطالعه مشخص نکرد که آیا این تغییرات پس از قطع مصرف باقی میمانند یا خیر.
مواجهه طولانیتر نیز بهطور خودکار سود موردنظر را ایجاد نکرد. آزمایشهای پیری اسکلتی از تحلیل استخوان مرتبط با افزایش سن جلوگیری نکردند. ارتباط آنها با ادعاهای طول عمر به نقطه پایانی بستگی دارد: مورفولوژی استخوان، بقا و طول عمر انسان پرسشهای جداگانهای هستند.
مطالعه مزمن National Toxicology Program فعالیت سرطانزا را با سطوح متفاوتی از شواهد در جنسها و گونههای مختلف شناسایی کرد. مقاله مرتبط با مطالعه دوساله نیز کمخونی را در برخی گروههای در معرض گزارش کرد. این یافتهها یک خطر عددی سرطان برای یک رژیم خردهفروشی انسانی ارائه نمیکنند. اما مانع از آن میشوند که دو سال مصرف در حیوانات صرفاً بهعنوان اطمینانبخشی بدون پیچیدگی تلقی شود. مقاله توضیح شواهد سرطانزایی این یافتهها را جداگانه بررسی میکند.
اعتیاد، علائم قطع مصرف، تحمل و مصرف دورهای
این اصطلاحات پرسشهای متفاوتی را توصیف میکنند.
- اعتیاد شامل اختلال در کنترل و ادامه مصرف با وجود آسیب است. مطالعات بالا وجود یک سندرم اعتیاد به متیلن بلو را اثبات نمیکنند. همچنین برای اثبات نبود احتمال وابستگی در مصرفکنندگان بلندمدت بدون نظارت طراحی نشدهاند.
- علائم قطع مصرف به معنای یک سندرم قابل تکرار پس از کاهش یا قطع یک ماده است. شواهد کنترلشدهای پیدا نکردم که یک سندرم مشخص قطع متیلن بلو را تعریف کرده باشد. خستگی، اضطراب یا تمرکز ضعیف پس از قطع، گزارشی است که باید بررسی شود و بهتنهایی برای تشخیص علائم قطع کافی نیست. بازگشت یک مشکل زمینهای، مواد دیگر و تغییرات خواب میتوانند تفسیر را پیچیده کنند.
- تحمل به معنای کاهش پاسخ به همان میزان مواجهه در طول زمان است. کمرنگ شدن یک «تقویت» ذهنی، علت آن را مشخص نمیکند و نشان نمیدهد که دوز بیشتر مناسب است. برای آزمودن این ادعا، کارآزماییها به پیامدهای استانداردشده مکرر و اندازهگیریهای مواجهه نیاز دارند.
- مصرف دورهای به معنای دورههای برنامهریزیشده مصرف و عدم مصرف ماده است. شواهد استنادشده برنامهای را تأیید نمیکنند که از تحمل، وابستگی یا آسیب تجمعی جلوگیری کند. پروتکل سمشناسی حیوانی پنج روز در هفته یک برنامه آزمایشی است، نه توصیهای برای مصرف دورهای در انسان.
نتایج جستوجو همچنین میتوانند ماده مورد بررسی را با مادهای که باعث وابستگی میشود اشتباه بگیرند. برای مثال، آزمایشی درباره تحمل و علائم قطع اپیوئید از متیلن بلو در یک مدل سلولی در معرض اپیوئیدها استفاده کرد. این مطالعهای درباره علائم قطع متیلن بلو نبود.
پرسشهایی که همچنان بیپاسخ ماندهاند
برای بزرگسالان سالمی که متیلن بلو را بهطور مکرر مصرف میکنند، پژوهشهای استنادشده مدتی را تعیین نکردهاند که طی آن سود پایدار بماند، نقطه توقف بهینهای را مشخص نکردهاند، برنامه معتبر مصرف دورهای ارائه نکردهاند و نرخهای قابل اتکایی برای عوارض ناخواسته تأخیری تعیین نکردهاند. همچنین مشخص نکردهاند که آیا یک نتیجه آزمایشگاهی طبیعی در کوتاهمدت، ایمنی را سالها بعد پیشبینی میکند یا خیر.
خطر تجمعی و تجمع دارو به یکدیگر مرتبطاند اما یکسان نیستند. مواجهه مکرر حتی زمانی که دارو بهطور نامحدود تجمع نمییابد میتواند اهمیت داشته باشد، و شروع یک داروی جدید با تداخل احتمالی میتواند پس از یک دوره بدون مشکل، خطر را تغییر دهد. برچسب فعلی PROVAYBLUE برای مصرف وریدی تداخلات سروتونرژیک جدی، خطر کمخونی همولیتیک و افزایش مواجهه در صورت اختلال عملکرد کلیه را ثبت کرده است. این برچسب مصرف خوراکی نامحدود را مجاز نمیکند.
برای تصمیمگیری فردی، اطلاعات مفید شامل فرمولاسیون دقیق، راه مصرف، مقدار، دفعات، تاریخ شروع، سایر داروها و هرگونه علامت است. مقاله متیلن بلو چه مدت در بدن باقی میماند را در کنار عوارض جانبی و موارد منع مصرف آن بررسی کنید. سابقه تحمل آن، شواهدی درباره مواجهه گذشته است، نه تضمینی برای مواجهه بعدی.