Metileno urdina ifosfamidaren entzefalopatiarako: ebidentziaren berrikuspena

Ifosfamida onkologian asko erabiltzen den farmako alkilatzailea da; besteak beste, sarkoma, linfoma, umetoki-lepoko minbizia eta biriketako minbizia tratatzeko erabiltzen da. Pazienteen gutxiengo batean, zerbait kezkagarria eragiten du: infusioa hasi eta ordu edo egun batzuetara, pazientea nahasita, asaldatuta edo loguratuta agertzen da, eta batzuetan sintoma psikotiko nabarmenak ditu edo ez du erantzuten. Irudi bidezko azterketak normalak izaten dira. Gero, kasu gehienetan, sintomak egun gutxiren buruan desagertzen dira farmakoa eten ondoren. Onkologoek ifosfamidak eragindako entzefalopatia deitzen diote horri, eta haren aurreikusezintasunak azaltzen du zergatik eztabaidatzen den oraindik ospitaleko unitateetan 1990eko hamarkadako txosten bat, koloratzaile urdin batek egoera lehengoratu zuela zioena.

Artikulu honek erantzuten duen galdera zehatza da. Metileno urdinak entzefalopatia hori tratatzen edo prebenitzen al du, eta zenbateraino da sendoa ebidentzia? Erantzun laburra da erreskate-kontakizunak deigarriak direla, baina ebidentzia ahula dela, eta prebentzioari buruzkoa are ahulagoa. Bereizketa hori garrantzitsua da, presiopean ospitalean hartzen den erabakia baita, ez etxean osagarri bati buruz hartzen dena.

Nola agertzen den entzefalopatia

Sintomak normalean ifosfamidaren infusioan zehar edo handik gutxira hasten dira: desorientazioa, egonezina, haluzinazioak, logura eta, batzuetan, konbultsioak edo koma. EEGak maiz moteltze difusoa erakusten du. Arriskua handitu egiten da dosi handiagoekin, infusio azkarrarekin, giltzurrun-funtzio eskasarekin, albumina baxuarekin, aurretiko garuneko gaixotasunarekin eta aldi berean farmako lasaigarriak hartzearekin. Gertakari gehienak laguntza-zainketekin soilik konpontzen dira egun batetik hirura bitartean; hala ere, kasu larriak edo luzeak ere gertatzen dira, eta ifosfamida berriro emateak beste gertakari bat eragin dezake.

Bilakaera natural hori ulertu behar da metileno urdinari buruzko edozein txosten irakurri aurretik. Nahasmenduaren bigarren egunean emandako farmako batek, hirugarren egunean suspertzea gertatu bada, agian ez du inolako eraginik izan. Jarraian datorren baieztapen bakoitza berezko suspertzearen aurrean neurtu behar da.

Nondik sortu zen metileno urdinaren ideia

1994an, Bernako talde batek ifosfamida jasotzen zuten pazienteen gernuan aurkitutako zenbait ezaugarriren berri eman zuen. Ezaugarri horiek mitokondrietako elektroi-transferentziaren herentziazko nahasmendu arraro baten antzekoak ziren, azido glutarikoaren eta sarkosinaren gehiegizko kantitateekin. Taldeak metileno urdina eman ondoren entzefalopatia azkar lehengoratu zela ere deskribatu zuen Lancet aldizkariko txosten labur batean. Ondorengo berrikuspen mekanistikoak ez zuen mekanismo bakarra proposatu, elkarrekin jarduten zuten hiru baizik.

Lehenik, ifosfamida gibelean deskonposatzen da eta kloroetilamina kantitate handiak sortzen ditu. Kloroetilamina zisteinarekin konjugatzen da, eta sufrea duen konposatu zikliko bat eratzen du, tialisina ketimina izenekoa. Konposatu horrek mitokondrietako arnas kateko flaboproteinak inhibitzen ditu, NADHaren oxidazio normala blokeatuz. Metileno urdinak, elektroi-hartzaile alternatibo gisa, blokeatutako urratsa ordezka dezake; arrazoibide hori aziduria glutarikoaren zenbait formatan lehenagotik zuen erabileratik dator.

Bigarrenik, blokeatutako erredox kateak eta ifosfamidaren metabolismotik datorren aldehido-karga gehiegizkoak NAD/NADH erlazioa murrizten dute; horrek aldehidoen ezabaketa eta glukosa-ekoizpena oztopatzen ditu. Metileno urdinak NADH berriro oxidatzen du NAD bihurtzeko, eta oreka horren zati bat berrezartzen du. Erredox transferentziako portaera bera dago haren beste efektu zelular proposatu gehienen oinarrian, eta merezi du metileno urdinak elektroiak nola transferitzen dituen azaltzen duen printzipio orokorra erabilera kliniko zehatz honetatik bereiz ulertzea.

Hirugarrenik, metileno urdinak amina oxidasa entzimak inhibitzen ditu. Bestela, entzima horiek kloroetilamina kloroazetaldehido bihurtuko lukete; azken hori zuzenean neurotoxikoa eta nefrotoxikoa den metabolitoa da, eta aske aurkitzen da ifosfamida jasotzen duten pazienteen plasman. Kloroazetaldehido gutxiago izateak ondorengo kalte gutxiago dakar, baita gantz-azidoen oxidazioaren asaldura txikiagoa ere, mitokondria isolatuetan frogatu denez.

Mekanismoa sinesgarria eta ezohiko xehetasunez azaldua da. Sinesgarria izateak ez du esan nahi frogatuta dagoenik, baina azaltzen du zergatik hartu zituzten onkologoek lehen kasuak serio.

Erreskate-txostenak: azkarrak, baina kontrolik gabeak

Gehien aipatzen den kasua 1995eko txosten bat da oraindik: umetoki-lepoko minbizia zuen 68 urteko emakume bat nahasita eta asaldatuta geratu zen ifosfamidaren 5 g metro koadroko 24 ordutan jaso ondoren. Haren CTa normala zen, eta EEGak moteltze difusoa erakutsi zuen. 50 mg metileno urdin jaso zituen zain barnetik bost minutuan, eta hamar minuturen buruan esna zegoela eta koherentziaz aritzen zela deskribatu zuten. Hamar minutu bilakaera naturala baino askoz azkarragoa da; horregatik izan zuen kasu bakar horrek hainbesteko pisua.

Ondorengo serieak ez dira hain ikusgarriak. Ifosfamida jasotzen zuten 52 pazienteren atzera begirako serie batean, 12k 2. mailako edo larriagoa zen entzefalopatia garatu zuten, eta horietatik zortzik 50 mg metileno urdin jaso zituzten zain barnetik egunean sei aldiz. Lau guztiz suspertu ziren 24 orduren barruan, kasu larri bat ordubete inguruan barne; beste bi 48 orduren barruan, eta beste bi 72 orduren barruan. Baina tratamendurik jaso ez zuten lau pazienteak ere 48 orduren barruan suspertu ziren, egileek beraiek jakinarazi zutenez. 15 kasuko serie pediatriko batean, tratatutako bost haurretatik bakar batean aurkitu zen onura frogagarria. 2018an argitaratutako bi helduren kasuetan, 50 mg lau orduan behin eman zitzaien; hobekuntza 12 eta 16 ordu igaro ondoren soilik hasi zen, eta bi edo hiru egun igarota itzuli ziren hasierako egoerara. Epe horiek ezin ziren laguntza-zainketekin ikusitakoetatik bereizi.

2020ko literatura-berrikuspen batek metileno urdinarekin tratatutako 38 pazienteren kasu argitaratuak zenbatu zituen; horietatik hiru laurden inguru erantzun ona izan zuten paziente gisa deskribatu ziren. Kopuru horrek lasaigarria dirudi, harik eta gogoratzen den arte suspertze azkarrak argitaratu egiten direla eta motelak, askotan, ez. Argitalpen-alborapenak kasu-txostenen bildumak azpian dagoen errealitatea baino hobeak direla irudikarazten du.

Ebidentzia-taula: bereizi azterketa-diseinuak

Beheko taula da berrikuspen honen muina. Kasu-txostenek iradoki besterik ezin dute egin; kontrolik gabeko serieek deskribatu besterik ezin dute egin; eta galdera honi dagokionez, ez dago eraginkortasunari buruzko saiakuntza ausazkoturik.

Ebidentzia-maila	Azterketa	Diseinua eta pazienteak	Metileno urdinaren pauta	Zer gertatu zen
Kasu-txostena	Kupfer et al., Lancet 1994	Tratamenduaren lehen kasua eta profilaxi-kasu bat; aziduria glutarikoaren antzeko patroiaren aurkikuntza biokimikoa	Tratamendua: 50 mg IV; profilaxia: ahoz	Lehengoratze azkarra jakinarazi zen; bigarren pazienteak ez zuen berragerpenik izan berriro ifosfamida jasotzean
Kasu-txostena	Zulian et al., N Engl J Med 1995	68 urteko emakumea, umetoki-lepoko minbizia, nahasmendua ifosfamidaren 5 g/m2 24 h-an jaso ondoren	50 mg IV 5 min-an, ehuneko 1eko disoluzioa	Esna eta koherentziaz aritzen zen 10 min-ren barruan
Kasu-seriea, atzera begirakoa, tratatu gabeko pazienteekin alderatuta	Pelgrims et al., Br J Cancer 2000	Ifosfamida jasotzen zuten 52 paziente; 12k 2. mailako edo larriagoa zen entzefalopatia; 8 tratatu, 4 ez	Tratamendua: 50 mg IV egunean sei aldiz; profilaxia: 50 mg egunean lau aldiz 3 pazientetan	Tratatuak: 8tik 4 suspertu ziren 24 h-ren barruan, guztiak 72 h-ren barruan. Tratatu gabeak: 4ak suspertu ziren 48 h-ren barruan
Kasu-seriea	Turner et al., Clin Oncol 2003	4 kasu akutu, 2k gero profilaxia jaso zuten	Askotan, 50 mg ahoz egunean hiru aldiz	Hobekuntza nabarmena jakinarazi zen 24 h-ren barruan; bilakaera arinagoa berriro ifosfamida ematean profilaxiarekin
Kasu-serie pediatrikoa	Dufour et al., Arch Pediatr 2006	Entzefalopatiaren 15 kasu pediatriko	Tratamendua: 50 mg IV 4 h-an behin; profilaxia: 6 h-an behin	Tratatutako 5etik 1ean onura zegoela iritzi zen; profilaxiaren 2 kasuetatik 2etan ez zen berragerpenik izan
Azterketa farmakozinetikoa, eraginkortasun-kontrolik gabea	Aeschlimann et al., Drug Metab Dispos 1998	Biriketako minbizia zuten 9 paziente, ifosfamida, mesna eta etoposidoa hartzen	50 mg ahoz egunean hiru aldiz, kimioterapiaren aurreko arratsaldetik	Ondo toleratu zen; ez zen aldaketa nabarmenik izan ifosfamidaren aktibazioan; neurobabesa aldarrikatu zen, baina kontrolik gabe
Atzera begirakoa, profilaxian ardaztua	Sweiss et al., Drug Safety 2008	Ifosfamida dosi handietan jasotzen zuten 19 paziente; 8k entzefalopatia; 5i berriro ifosfamida eman zitzaien profilaxiarekin	Metileno urdin profilaktikoa, pauta desberdinak	Profilaxiarekin berriro ifosfamida jaso zuten 5ek entzefalopatia garatu zuten berriz
Zikloen atzera begirako alderaketa	Richards et al., J Oncol Pharm Pract 2011	166 ziklo, metileno urdin, tiamina edo albumina profilaktikoarekin, profilaxirik gabekoekin alderatuta	Profilaxi heterogeneoa	Entzefalopatia profilaxidun zikloen ehuneko 21.1ean, eta profilaxirik gabekoen ehuneko 8.4an; litekeena da indikazioagatiko nahaste-efektua egotea
Atzera begirako seriea	MD Anderson zentroko haurren eta heldu gazteen seriea, 2025	Entzefalopatia zuten 24 paziente; 20k metileno urdina jaso zuten	Gehienetan, 50 mg IV 6 h-an behin; mediana: 5 dosi	20tik 19 suspertu ziren 24 eta 120 h artean, tratatu gabekoekin alderatu gabe; profilaxiarekin berriro ifosfamida jaso zuten 5etik 3tan entzefalopatia berragertu zen

Emaitzen zutabea goitik behera irakurrita, patroia koherentea da: hasierako kontakizun ikusgarriak, eta gero emaitza gero eta motelagoak eta nahasiagoak, lagin-tamainak handitu eta alderaketak agertu ahala. Benetako efektua, halakorik badu, apala duen esku-hartze baten ezaugarria da hori.

Profilaxia ez dago behar bezala babestuta

Prebentzioaren baieztapenak berezko balorazioa merezi du, benetako preskripzioak bultzatzen baititu. Bernako hasierako esperientzian, ahozko ifosfamida eta 50 mg egunean hiru aldiz erabili ziren, eta ez zen neurotoxikotasunik behatu. Ondoren, hainbat zentrok metileno urdinaren profilaxia probatu zuten ifosfamida berriro ematean. Emaitzak askotarikoak dira. Ifosfamida berriro jaso zuten paziente batzuek gertakari arinagoak izan zituzten, edo batere ez; beste serie batzuetan, profilaxiarekin berriro ifosfamida jaso zuten guztiek entzefalopatia garatu zuten hala ere. Atzera begirako alderaketa batek, gainera, entzefalopatia gehiago aurkitu zuen profilaxidun zikloetan profilaxirik gabekoetan baino, ia ziur arrisku handieneko pazienteak hautatu zirelako profilaxia jasotzeko.

Giden egileak ohartu dira horretaz. Europako onkologia- eta neurologia-elkarteek batera egindako neurotoxikotasun-gidak ondorioztatu zuen ez dagoela saiakuntza kontrolaturik eta, egungo ebidentzian oinarrituta, ezin dela metileno urdina gomendatu prebentziorako edo tratamendurako. Preskripzio-informazioak eta erakunde batzuen protokoloek jarrera malguagoa dute: entzefalopatia moderatuan edo larrian kontuan har daitekeela diote. Bi jarrerek datu berak deskribatzen dituzte; aukera hoberik ez dagoenean kasu-kontakizunei zenbateko pisua eman erabakitzeko orduan soilik bereizten dira.

Onkologoa ez denak ezagutu beharreko testuinguru espezializatua

Hiru puntu praktikok kokatzen dute pazientearen ohe ondoan hartzen den erabaki oro. Lehenik, metileno urdina baimendutako indikazioetatik kanpo erabiltzen da hemen, ospitalean zain barnetik emanda, normalean 50 mg lau eta zortzi ordu arteko tarteetan, sintomak desagertu arte. Ez da etxeko erremedioa, eta artikulu hau ez da dosifikazio-gida.

Bigarrenik, metileno urdina A monoamino oxidasaren inhibitzailea da, eta serotonina-sindromeari buruzko koadro beltzeko ohartarazpena du, antidepresibo serotoninergikoekin eta zenbait opioiderekin konbinatzen denean. Gainera, serotonina-sindromea berariaz jakinarazi da ifosfamidaren entzefalopatiaren tratamenduan. Glukosa-6-fosfato deshidrogenasaren urritasuna duten pertsonengan ere kontraindikatuta dago, hemolisi-arriskuagatik. Segurtasun- eta interakzio-profila eta paziente jakin batean metileno urdina erabiltzea segurua den ala ez erabakitzeko galdera zabalagoa kontuan hartu behar dira edozein bial urdin ireki aurretik.

Hirugarrenik, oinarria izaten jarraitzen dute ifosfamida eteteak, hidratazioak, elektrolitoen alterazioak zuzentzeak eta aldi bereko medikazioa egokitzeak, baita nahasmenduaren beste arrazoiak baztertzeak ere. Metileno urdina, erabiltzen denean, oinarri horri gehitzen zaio, ez du ordezkatzen. Metileno urdinari buruzko azterketa bat nola irakurri ikasteak laguntzen du hemen: galdetu txostenak kontrol-talderik zuen, entzefalopatiaren larritasuna nola sailkatu zen, aldi berean zer gehiago aldatu zen eta suspertzeko denbora desberdina den ezagutzen den egun batetik hirura bitarteko bilakaera naturalarekin alderatuta.

Azken ondorioa

Ifosfamidaren entzefalopatiarako metileno urdinaren erabilera mekanismo mitokondrial koherente batean, erreskate azkar eta benetan ikusgarrien kontakizun gutxi batzuetan eta tratatutako nahiz tratatu gabeko pazienteak antzeko epeetan suspertzen diren serie multzo handiago batean oinarritzen da. Entzefalopatia larri edo luzerako erreskate-tratamendu gisa, onkologo batzuek arrazoizkotzat jotzen dute, alternatibarik ez dagoelako. Ohiko profilaxi gisa, ebidentziak ez du babesten. Galdera honekin topo egiten duen edonork, pazientea, zaintzailea edo klinikoa izan, ospitaleko espezialistek kasuz kasu egin beharreko balorazio gisa hartu behar du, eta suspertze azkarrak hipotesi gisa irakurri, ez froga gisa.