Artikulua
Metileno urdina eta bihotzaren osasuna: ehun-azterketak, animalia-ereduak eta testuinguru klinikoa
Irakurle batek bi baieztapen aurkitzen ditu aste berean. Batak dio metileno urdinak arnasketa mitokondriala hobetzen duela arratoi diabetikoen bihotzetan. Besteak dio ospitaleetan erabiltzen dela bihotzeko kirurgiaren inguruan. Hortik ondorioztatzea erraza da metileno urdinak onurak eskaintzen dituela bihotz-gutxiegitasunerako edo bihotza oro har babesteko.
Ondorio horrek hiru kontzeptu bereizi nahasten ditu. Lehena mitokondria isolatuen barruko efektu biokimiko bat da. Bigarrena gorputzetik kanpoko ehunen kimikaren aldaketa bat da. Hirugarrena paziente baten emaitza kliniko bat da, hala nola sintoma gutxiago, ospitalera joanaldi gutxiago edo biziraupen luzeagoa. Bakoitzak bere funtzionamendu-printzipioa du. Maila bateko emaitza ez da automatikoki hurrengora hedatzen.
Artikulu honek maila horiek bereizita mantentzen ditu. Bihotzeko mitokondriei buruzko ikerketak, gizakien ehun kardiobaskularrei buruzkoak, animalia osoetan egindakoak eta metileno urdinak zirkulazioan eragiten duen ospitaleko testuinguru bereizia berrikusten ditu.
Bihotzari buruzko ebidentzia-matrizea
Taula hau gaiaren oinarrizko mapa da. Ehun isolatuen prestakinak, animalia osoak eta testuinguru klinikoak bereizten ditu, galdera desberdinei erantzuten dietelako.
| Ebidentzia-maila | Zer probatu zen | Zer aldatu zen | Zer ez duen frogatzen |
|---|---|---|---|
| Bihotzeko mitokondria isolatuak, arratoi diabetikoak eta osasuntsuak | 0.1 mikromolarreko metileno urdina modu akutuan gehitu zitzaien I konplexuko edo II konplexuko substratuz hornitutako mitokondriei | Oxigeno-kontsumoa handitu zen bi substratu motekin. Hidrogeno peroxidoaren askapena handitu zen I konplexuko substratuekin, eta murriztu egin zen sukzinatoarekin, II konplexuko substratu batekin. Kaltzio-atxikipena ez zen aldatu. | Ez du frogatzen ponpaketa, sintomak edo biziraupena hobetzen direnik paziente bizi batean. Prestakinak ez du fluxu koronariorik, odol-presioaren kontrolik, giltzurrunik, nerbiorik edo sendagaien arteko interakziorik. |
| Arratoi diabetikoaren bihotz osoa, dosifikazio kronikoa | Metileno urdina eguneko 10 mg kg bakoitzeko, ekokardiografiarekin, azterketa hemodinamikoarekin, errespirometriarekin eta proteomikarekin | NADHren oxidazioa handitu zen, NAD maila igo zen, 3 sirtuinaren jarduera handitu zen eta lisinaren azetilazioa murriztu zen 34 proteina mitokondrialetako 83 gunetan. Gantz-azidoen oxidazioa aldatu zen eta bihotz-funtzioa hobetu zen animalia diabetikoetan. Diabetesarekin lotutako I konplexuaren akatsa bera ez zen zuzendu. | Ez du frogatzen metileno urdina gizakien bihotz-gutxiegitasunaren tratamendua denik. Espezieak, diabetes-ereduak, dosiak eta ordezko emaitza-adierazleek ez dute uzten emaitzak zuzenean gizakien bihotz-gutxiegitasunera estrapolatzen. |
| Gizakien gantz kardiobaskularra, ex vivo | Bihotzeko kirurgia egiten ari zitzaien bihotz-gutxiegitasuneko 25 pazienteren gantz epikardikoa eta peribaskularra, 0.1 mikromolarreko metileno urdinarekin inkubatua 24 orduz | Monoamino oxidasaren bi isoformak zeuden, batez ere MAO-A. Metileno urdinak MAOren adierazpena eta oxigeno-espezie erreaktiboak murriztu zituen. Gehitutako serotoninak hidrogeno peroxidoa handitu zuen MAO-Aren bidez, eta metileno urdinak igoera hori partzialki lehengoratu zuen. | Gorputzetik kanpoko ehuna ez da tratamendu-saiakuntza bat. Ez du frogatzen metileno urdina hartzeak bentrikulu-funtzioa edo emaitza klinikoak hobetzen dituenik. |
| Txakur osoak eta kontzienteak ariketan | Metileno urdin berriaren karga-dosia eta etengabeko infusioa zinta gaineko ariketan, gatz-disoluzioarekin alderatuta | Arterietako laktato/pirubato erlazioa jaitsi zen, redox-aldaketa bat erakutsiz; ariketako bihotz-emaria, bihotz-maiztasuna, uzkurkortasuna, arteria-presioa eta katekolaminen erantzunak, berriz, ez ziren aldatu. | Ez du bermatzen redox-aldaketa batek ariketa-ahalmena edo bihotzaren errendimendua hobetzen duenik. Txakurrek ez zuten bihotz-gutxiegitasun klinikorik. |
| Ospitaleko testuinguru hemodinamikoak | Zain barneko metileno urdina bihotzeko kirurgia ondorengo basoplegiarako, shock septikoaren arreta osagarrirako eta eskuratutako methemoglobinemiaren tratamendu baimendurako | Batez besteko arteria-presioa eta erresistentzia baskularra handitu daitezke, eta basopresoreen beharra murriztu, shock basodilatatzailearen kasu jakin batzuetan. Methemoglobinemian methemoglobina gutxitzen da, oxigenoa garraiatzeko gaitasuna berreskuratuz. | Presioa edo oxigeno-garraioa bermatzeko zain barneko laguntza akutua ez da gaixotasun koronarioaren, aterosklerosiaren edo bihotz-gutxiegitasunaren ahozko tratamendu kronikoaren aldeko ebidentzia. Administrazio-bidea, dosia, iraupena eta gaixotasuna desberdinak dira. |
Irakurri lehenik azken zutabea. Zutabe horretan dago metileno urdinaren bihotzeko onurei buruzko azalpen gehienek baztertzen duten eredu mentalaren zuzenketa.
Zer erakusten duten bihotzeko mitokondria isolatuek
Bihotz diabetikoari buruzko azterketak arratoi osasuntsuetatik eta estreptozotozinaz eragindako diabetesa zuten arratoietatik ateratako mitokondriak probatu zituen. Bereizmen handiko errespirometriak oxigenoaren erabilera neurtu zuen. Saiakuntza fluoreszenteek hidrogeno peroxidoa eta kaltzioaren kudeaketa neurtu zituzten.
Aurkikuntza harrigarri eta baliagarria substratuarekiko mendekotasuna da. I konplexua elikatzen duten glutamatoarekin eta malatoarekin, metileno urdinak arnasketa handitu zuen, baina baita hidrogeno peroxidoaren askapena ere. II konplexua elikatzen duen sukzinatoarekin, arnasketa handitu zuen eta hidrogeno peroxidoa murriztu. Beraz, antioxidatzaile etiketak ez du jokabide osoa deskribatzen. Oxigeno-espezie erreaktiboak handitzea edo gutxitzea aktibo dagoen arnasketa-bidearen eta Q koentzimaren redox-egoeraren araberakoa da.
Arratoi diabetikoetan egindako beste azterketa erlazionatu batek mekanismoa zehazten laguntzen du. Metileno urdinak elektroi-garraiatzaile alternatibo gisa jarduten du. NADH NAD bihurtzeko oxidazioa errazten du, eta horrek 3 sirtuina desazetilasa mitokondrialaren jarduera handitzen du. Entzima horrek azetilo taldeak kentzen ditu proteina mitokondrialetako lisina-hondarretatik. Proteomikak azetilazio txikiagoa aurkitu zuen gantz-azidoen garraioan eta oxidazioan, azido trikarboxilikoen zikloan, elektroi-garraioan, aminoazidoen metabolismoan eta garraio-proteinetan. Bihotz-funtzioa hobetu zen tratatutako arratoi diabetikoetan, nahiz eta azpiko I konplexuaren akatsak bere horretan jarraitu.
Ulertu hori elektroiak beste bide batetik bideratzea bezala, eta ez erradikalak besterik gabe neutralizatzea bezala. Mitokondrietako elektroi-garraioari buruzko gidak birbideratze-ideia hori kate zabalagoaren barruan kokatzen du. Ehun-mailako azalpena izaten jarraitzen du, ez tratamendu-agindua.
Zer gehitzen duen giza bihotz-ehunak, eta zer ezin duen gehitu
Giza azterketa pazienteengana urrats bat hurbiltzen da, tratamendu-saiakuntza bihurtu gabe. Zirujauek gantz epikardikoa, bihotzaren gainean zuzenean dagoena, eta gantz peribaskularra, odol-hodiak inguratzen dituena, bildu zituzten bihotz-gutxiegitasuna zuten pazienteengandik. Laborategian, laginak metileno urdinaren kontzentrazio txiki batekin inkubatu ziren egun batez.
Bi ehunek monoamino oxidasa entzimak adierazten zituzten, batez ere MAO-A forma. Entzima horiek oxigeno-espezie erreaktiboak sor ditzakete tokian bertan. Metileno urdinak MAOren adierazpena murriztu zuen eta estres oxidatiboaren seinaleak gutxitu zituen. Ikertzaileek serotonina, MAO-Aren substratu bat, gehitu zutenean, hidrogeno peroxidoa handitu zen. Metileno urdinak igoera hori partzialki lehengoratu zuen.
Horrek garrantzia du, gaur egun bihotzaren eta odol-hodien inguruko gantza gaixotasun kardiometabolikoetako seinale inflamatorio eta oxidatiboen iturri aktibotzat hartzen delako, ez betegarri geldotzat. Azterketak metileno urdinaren efektu sinesgarri bat kokatzen du eremu horretan, benetako giza ehunean.
Muga horrek bere horretan dirau. Gorputzetik kanpo 24 orduz tratatutako hogeita bost lagin kirurgikok ezin dute frogatu irentsitako metileno urdina eremu horretara kontzentrazio eraginkorrean iristen denik, bertan modu seguruan mantentzen denik, bihotz-funtzioa aldatzen duenik edo emaitzak aldatzen dituenik. Muga horren atzean dauden arau orokorrak ezagutzeko, ikusi nola irakurri metileno urdinari buruzko ikerketa.
Zer erakusten duen animalia osoetan egindako ariketa-azterketak
Txakurren azterketa baliotsua da batez ere emaitza negatibo gisa. Txakur kontzienteek zinta batean korrika egin zuten bi lan-kargarekin. Talde batek gatz-disoluzioa jaso zuen. Beste batek metileno urdinaren karga-dosia eta etengabeko infusioa jaso zituen. Hirugarren batek metileno urdina jaso zuen ariketarik egin gabe.
Metileno urdinak arterietako laktato/pirubato erlazioa jaitsi zuen, NADH/NAD orekarekin lotutako adierazle bat. Atsedeneko bihotz-emariaren, bihotz-maiztasunaren, presioaren eta uzkurkortasunaren neurriak gutxi aldatu ziren. Ariketan, bihotz-emaria bikoiztu zen eta gorputz osoko oxigeno-erabilera hiru edo lau aldiz handitu zen, bai gatz-disoluzioaren taldean, bai metileno urdinaren taldean. Metileno urdinak ez zuen aldatu bihotz-emariaren eta oxigeno-kontsumoaren arteko erlazioa.
Kontzeptuei dagokienez, redox-egoera aldatu zen, baina ponpaketa ez. Aldaketa biokimiko batek ez du zertan erantzun integratu bat aldatu, hala nola ariketako bihotz-emaria. Bereizketa horrek zuzeneko garrantzia du mitokondrietako adierazle hobeek jardueran bihotz indartsuagoa esan behar dutela dioten baieztapenetarako.
Ospitaleko erabilera tratamendu kronikoaz bestelako kontzeptua da
Ospitaleek zain barneko metileno urdina erabiltzen dute bihotzarekin lotuta diruditen baina galdera desberdinak aztertzen dituzten hiru testuingurutan.
Lehenik, bihotzeko kirurgia ondorengo basoplegiak tonu baskularraren galera larria esan nahi du, ponpaketa egokia izan arren. Saiakuntzek normalean 1.5 eta 2 mg inguru erabili zituzten kg bakoitzeko zain barnetik, infusio bakar batean. Behin eta berriz aurkitutako emaitza batez besteko presio eta erresistentzia baskular handiagoak dira, basopresoreen behar txikiagoarekin, bihotz-emariaren igoera koherenterik gabe. Saiakuntzen berrikuspen zehatza basoplegiari eta shock septikoari buruzko ebidentzia-orrian dago.
Bigarrenik, shock septikoaren arreta osagarrian zain barneko pauta desberdinak erabiltzen dira, tartean 2023ko pauta bat: egunean 100 mg sei orduko infusioan, guztira hiru dositan. Basopresoreak eteteko denboraren mediana 94 ordutik 69 ordura jaitsi zen, eta hilkortasuna eta aireztapen-denbora antzekoak izan ziren. Ondorengo analisi bateratuek epe laburreko hilkortasunean balizko seinale bat iradokitzen dute, baina ziurtasuna baxutzat eta saiakuntzen hautaketarekiko sentikortzat jotzen dute. Baieztapen sendoagoa basopresoreen beharra murriztea da, ez biziraupenaren hobekuntza frogatua.
Hirugarrenik, eskuratutako methemoglobinemia zain barneko erabilera baimenduaren indikazioa da; normalean 1 mg kg bakoitzeko zain barnetik ematen da, eta behar izanez gero dosia behin errepikatzen da. Kasu horretan, metileno urdinak hemoglobinaren funtzioa eta oxigeno-hornidura berrezartzen ditu. Bularreko sintomak oxigeno-garraioa hobetzen delako arintzen dira, ez metileno urdinak bihotza birmoldatzen duelako.
Testuinguru horietako batek ere ez du probatzen egunero ahoz hartutako metileno urdina bihotz-gutxiegitasun kronikorako, gaixotasun koronariorako edo prebentziorako. Bihotz-gutxiegitasunaren eta gaixotasun koronarioaren egungo arreta-bideek ez dute gomendatutako terapia kronikotzat jasotzen. Odol-presioari buruzko ebidentziak administrazio-bidearen eta testuinguruaren bereizketa bera egiten du tonu baskularrerako: shockean zain barneko administrazioak eragindako presio-erantzunak ez du aurreikusten ahozko produktu baten ondoren etxeko tentsiometroan ikusiko den erantzuna.
Gaixotasun kronikoei buruzko baieztapenen etorkizuneko edozein sintesik ausazkotutako datuak beharko lituzke sintomei, funtzioari, ospitaleratzeei eta segurtasunari buruz, benetako ahozko pautarekin; ez beste saiakuntza mitokondrial bat.
Bihotzeko pazienteek lehenik argitu beharreko segurtasun-galderak
Bihotzeko pazienteek elkarren artean interakzioak dituzten hainbat sendagai hartzen dituzte maiz. Hiru segurtasun-egiaztapen egin behar dira mekanismoek eragindako edozein baikortasunaren aurretik.
Lehenik, metileno urdina monoamino oxidasaren inhibitzaile indartsua da. Zain barneko erabileraren fitxak lauki beltzeko ohartarazpena du serotoninaren sindromeari buruz, SSRIekin, SNRIekin, MAO inhibitzaileekin eta hainbat opioiderekin batera erabiltzeari dagokionez. Sintomak dira agitazioa, nahasmena, sukarra, izerdia, bihotz-maiztasun edo presio ezegonkorra, dardara, zurruntasuna eta klonusa. Bihotzeko pazienteek sendagaien zerrenda osoa eraman behar diote medikuari edo farmazialariari, eta ez dituzte beren kabuz eten behar antidepresiboak edo minaren aurkako sendagaiak.
Bigarrenik, glukosa-6-fosfato deshidrogenasaren gabezia kontraindikazio bat da, metileno urdinak hemolisi larria eragin dezakeelako. Pultsu-oximetroaren irakurketa normal batek ezin du arrisku hori baztertu. Metileno urdinak oximetroen eta anestesiako monitore batzuen irakurketak ere desitxura ditzake; horregatik, besteak beste, ospitaleko erabilera monitorizatuta egiten da.
Hirugarrenik, bide biologikoetan oinarritutako arrazoibidea ez da dosifikazio-gida bat. Nitratoek oxido nitrikoaren eta GMP ziklikoaren bidez jarduten dute. Metileno urdinak oxido nitrikoaren bidezko odol-hodien erlaxazioa moteldu dezake esperimentuetan, baina horrek ez du frogatzen nitrato baten eragina modu seguruan neutraliza dezakeenik edo agindutako bihotzeko sendagai bat ordezka dezakeenik. Zain barneko metileno urdinarekin jakinarazitako odol-presioaren efektuen artean hipertentsioa eta hipotentsioa daude, baita takikardia eta arritmiak ere; beraz, monitorizazioa garrantzitsua da.
Arau praktikoa erraza da. Ehunetan eta animalietan egindako aurkikuntzak saiakuntza arretatsuak egiteko arrazoiak dira, ez bihotzeko gaixotasun bat norberaren kabuz tratatzeko arrazoiak. Bihotz-gutxiegitasuna, gaixotasun koronarioa, arritmia edo bihotzeko gailu bat duen edonork kardiologia-taldearekin hitz egin behar du metileno urdinarekiko edozein esposiziori buruz, produktua, kontzentrazioa, kantitatea, administrazio-bidea, unea eta sintomak erregistratuta.