Κυανό του μεθυλενίου με υπερβαρικό οξυγόνο: αξιολόγηση ισχυρισμών για τη συνδυαστική θεραπεία

Μια σελίδα κλινικής προσφέρει κυανό του μεθυλενίου με HBOT για ενέργεια, γνωστική λειτουργία ή αποκατάσταση. Μερικές φορές προστίθεται ένα πάνελ κόκκινου φωτός και το πακέτο ονομάζεται κυανό του μεθυλενίου με κόκκινο φως και υπερβαρικό οξυγόνο. Η σελίδα επικαλείται τα μιτοχόνδρια, την παροχή οξυγόνου και μερικές δημοσιεύσεις. Η χρέωση γίνεται ανά συνεδρία. Το ερώτημα που χρειάζεται να θέσει ο αναγνώστης είναι πιο συγκεκριμένο από το αν κάθε επιμέρους στοιχείο ακούγεται εύλογο. Είναι αν κάποιος δοκίμασε αυτόν ακριβώς τον συνδυασμό και μέτρησε πρόσθετο όφελος σε σύγκριση με κάθε στοιχείο ξεχωριστά.

Αυτό το ερώτημα αποτελεί το αντικείμενο αυτής της ανασκόπησης. Το πακέτο περιλαμβάνει έως και τέσσερις παρεμβάσεις που μπορούν να μεταβάλλονται ανεξάρτητα: την πίεση του θαλάμου, τη δόση οξυγόνου, τη φαρμακευτική μορφή και τον χρόνο χορήγησης, καθώς και την έκθεση στο φως. Η τεκμηρίωση για ένα στοιχείο δεν αποτελεί τεκμηρίωση για ολόκληρο το πακέτο, και το ισχυρότερο άμεσο αποτέλεσμα για τον συνδυασμό υποδεικνύει ενίσχυση της φωτοδυναμικής θανάτωσης και όχι γενική ενίσχυση των μιτοχονδρίων.

Τέσσερις παρεμβάσεις κάτω από μία ονομασία

Η πίεση είναι η πρώτη έννοια. Η κλινική θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο, συνήθως γνωστή ως HBOT, σημαίνει εισπνοή οξυγόνου υψηλής συγκέντρωσης σε πίεση υψηλότερη από την περιβάλλουσα, συνήθως περίπου 1.9 έως 3.0 ατμόσφαιρες απόλυτης πίεσης, με περιόδους εισπνοής οξυγόνου διάρκειας περίπου 90 έως 120 λεπτών, συμπεριλαμβανομένων διαλειμμάτων εισπνοής αέρα. Σε μονοθέσιο θάλαμο, η συμπίεση γίνεται με οξυγόνο· σε πολυθέσιο θάλαμο, γίνεται με αέρα, ενώ ο ασθενής εισπνέει οξυγόνο μέσω κουκούλας ή μάσκας. Η πίεση και το κλάσμα οξυγόνου μεταβάλλονται ανεξάρτητα, επομένως ο όρος ήπια υπερβαρική θεραπεία, χωρίς και τις δύο αριθμητικές τιμές, δεν προσδιορίζει κανένα από τα δύο.

Η παροχή οξυγόνου είναι η δεύτερη έννοια. Στις 2 ατμόσφαιρες με καθαρό οξυγόνο, το διαλυμένο οξυγόνο στο πλάσμα αυξάνεται πολύ πάνω από το φυσιολογικό, επιπλέον του οξυγόνου που είναι δεσμευμένο στην αιμοσφαιρίνη. Αυτό το διαλυμένο κλάσμα αποτελεί τη βάση για αποδεκτές χρήσεις, όπως η εμβολή αερίου και τα μοσχεύματα με διαταραγμένη αιμάτωση, στον κατάλογο ενδείξεων της Εταιρείας Υποβρύχιας και Υπερβαρικής Ιατρικής. Αποτελεί επίσης τη βάση των τοξικών επιδράσεων: βαρότραυμα των αυτιών και των παραρρίνιων κόλπων, πνευμονική τοξικότητα οξυγόνου, παροδική μυωπία και σπασμοί σε υψηλότερες πιέσεις οξυγόνου.

Η φαρμακευτική μορφή είναι η τρίτη έννοια. Στο σκοτάδι, η χρωστική συμμετέχει σε κύκλους οξειδοαναγωγής και λειτουργεί ως εναλλακτικός φορέας ηλεκτρονίων, δεχόμενη ηλεκτρόνια για να σχηματίσει λευκοκυανό του μεθυλενίου και μεταβιβάζοντάς τα στη συνέχεια καθώς επανέρχεται στην αρχική της μορφή, όπως εξηγείται στο άρθρο για το πώς το κυανό του μεθυλενίου λειτουργεί ως ενδιάμεσος μεταφορέας ηλεκτρονίων. Εδώ εντάσσονται το προϊόν, η οδός χορήγησης, η δόση σε mg ανά kg και ο χρόνος χορήγησης σε σχέση με τη συνεδρία στον θάλαμο. Η επισήμανση του ενέσιμου προϊόντος στις ΗΠΑ καλύπτει την επίκτητη μεθαιμοσφαιριναιμία με δόση 1 mg ανά kg, σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του ProvayBlue, η οποία δεν αποτελεί επικυρωμένη δόση για προαιρετικές συνεδρίες συνδυαστικής θεραπείας.

Η έκθεση στο φως είναι η τέταρτη έννοια και περιλαμβάνεται μόνο σε ορισμένες προσφορές. Το κόκκινο φως στα 630 έως 680 nm επικαλύπτεται με τη ζώνη απορρόφησης της χρωστικής κοντά στα 664 nm και μπορεί να πυροδοτήσει χημικές αντιδράσεις φωτοευαισθητοποίησης· η εγγύς υπέρυθρη ακτινοβολία στα 810 nm είναι ασθενής άμεσος ενεργοποιητής της χρωστικής, όπως εξετάζεται στο άρθρο για το κυανό του μεθυλενίου και τη θεραπεία με κόκκινο φως. Το μήκος κύματος, η πυκνότητα ισχύος ακτινοβολίας, η ενεργειακή πυκνότητα και το χρονικό διάστημα μεταξύ χορήγησης του φαρμάκου και έκθεσης στο φως καθορίζουν το καθεστώς δράσης, σύμφωνα με τον οδηγό για το μήκος κύματος, την πυκνότητα ισχύος ακτινοβολίας και τη γεωμετρία. Το κόκκινο φως χωρίς αυτές τις αριθμητικές τιμές είναι το οπτικό ισοδύναμο της υπερβαρικής θεραπείας χωρίς προσδιορισμό της πίεσης.

Τι δοκίμασε πραγματικά η βιβλιογραφία για τον συνδυασμό

Καμία ελεγχόμενη δοκιμή σε ανθρώπους που εντοπίστηκε για αυτή την ανασκόπηση δεν καταδεικνύει πρόσθετο συστηματικό όφελος από το κυανό του μεθυλενίου μαζί με πραγματική HBOT, σε σύγκριση με τα δύο στοιχεία ξεχωριστά. Τα διαθέσιμα δεδομένα χωρίζονται σε τρεις ομάδες, καθεμία από τις οποίες απαντά σε διαφορετικό ερώτημα.

Το πιο άμεσο πείραμα συνδυασμού έγινε in vitro. Ο Bisland και οι συνεργάτες του εξέθεσαν S. aureus και P. aeruginosa, τόσο σε πλαγκτονική μορφή όσο και σε βιοϋμένιο, σε χρωστική μαζί με φιλτραρισμένο κόκκινο φως στα 600 έως 800 nm, με και χωρίς καθαρό οξυγόνο στις 2 ατμόσφαιρες, όπως αναφέρεται σε αυτή τη μελέτη φωτοδυναμικής δράσης με οξυγόνο. Η προσθήκη οξυγόνου υπό πίεση αύξησε τη θανάτωση κατά περισσότερο από μία λογαριθμική τάξη στα 5 J ανά τετραγωνικό cm και κατά περισσότερο από δύο λογαριθμικές τάξεις στα 10 J ανά τετραγωνικό cm. Αυτό αποτελεί πραγματικό πρόσθετο όφελος του οξυγόνου στη φωτοδυναμική θεραπεία σε εργαστηριακό τρυβλίο, όχι τεκμηρίωση ότι το οξυγόνο υπό πίεση μαζί με τη χρωστική βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία ή την ενέργεια στους ανθρώπους.

Το πλησιέστερο παραγοντικό πείραμα σε ζώα χρησιμοποίησε νορμοβαρική υπεροξία, όχι HBOT. Ο Rodriguez και οι συνεργάτες του καταχώρισαν αρουραίους με αρτηριακή απόφραξη διάρκειας 60 λεπτών σε ομάδες αέρα ή οξυγόνου, σε συνδυασμό με έκδοχο ή χρωστική σε δόση 1 mg ανά kg, σε αυτή τη μελέτη αποκατάστασης μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο συνδυασμός βελτίωσε τη λειτουργική αποκατάσταση σε σύγκριση με κάθε στοιχείο ξεχωριστά, αν και οι όγκοι του εμφράκτου ήταν παρόμοιοι με εκείνους της χρωστικής μόνης της. Επειδή δεν χρησιμοποιήθηκε αυξημένη πίεση, αυτό υποστηρίζει μια αλληλεπίδραση οξυγόνου και χρωστικής χωρίς να δείχνει αν οι 2 έως 3 ατμόσφαιρες προσθέτουν κάτι πέρα από το οξυγόνο.

Οι αναφορές σε ανθρώπους περιορίζονται σε μεμονωμένα περιστατικά. Ένα άτομο ηλικίας 52 ετών με σοβαρή επίκτητη μεθαιμοσφαιριναιμία έλαβε οξυγόνο μαζί με ενδοφλέβια χρωστική σε δόση 1 mg ανά kg και στη συνέχεια HBOT σε περίπου 2.2 ατμόσφαιρες για 90 λεπτά, όπως περιγράφεται σε αυτή την αναφορά επείγοντος περιστατικού. Η διαδοχική θεραπεία διάσωσης δεν μπορεί να διαχωρίσει τη φυσική πορεία από τις επιδράσεις της χρωστικής, του οξυγόνου και της πίεσης. Αντίθετα, σε ένα περιστατικό με δαψόνη διαπιστώθηκε ότι οι 2.5 ατμόσφαιρες για 2 ώρες είχαν μικρή επίδραση, πριν η χρωστική σε δόση 1.5 mg ανά kg δράσει γρήγορα, όπως αναφέρεται σε αυτό το περιστατικό διαδοχικής θεραπείας. Αυτό αποτελεί ένδειξη κατά της υποκατάστασης της χρωστικής από την HBOT, χωρίς να εξετάζει την ταυτόχρονη θεραπεία. Συχνά αναφερόμενες δημοσιεύσεις σε ποντίκια με φως στα 810 nm εξετάζουν χρωστική μαζί με φως χωρίς καθόλου θάλαμο και είναι καταχωρισμένες ως PMID 35059872 και PMID 31372913, επομένως δεν μπορούν να επικυρώσουν ένα πρωτόκολλο θαλάμου.

Γιατί περισσότερο οξυγόνο μαζί με μια οξειδοαναγωγική χρωστική δεν σημαίνει αυτόματα συνέργεια

Ο ίδιος ο κύκλος οξειδοαναγωγής της χρωστικής καταναλώνει οξυγόνο: ενδοφλέβια χρωστική σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις αύξησε την κατανάλωση οξυγόνου ολόκληρου του σώματος κατά περίπου το μισό στους αρουραίους, με την ανηγμένη χρωστική να μεταβιβάζει ηλεκτρόνια απευθείας στο οξυγόνο, σε αυτή τη μεταβολική μελέτη. Η επίδρασή της στις δραστικές μορφές οξυγόνου εξαρτάται από το υπόστρωμα: αυξάνονται με υποστρώματα του συμπλέγματος I και μειώνονται με ηλεκτρικό οξύ σε απομονωμένα μιτοχόνδρια καρδιάς (μελέτη υποστρωμάτων). Χωρίς φως, παραμένουν δύο υποθέσεις προς διερεύνηση: το επιπλέον οξυγόνο υποστηρίζει την επανοξείδωση της χρωστικής όπου η μεταφορά είναι διαταραγμένη ή αυξάνει την οξειδωτική ροή από τον κύκλο της χρωστικής. Κανένας κανόνας δεν ορίζει ότι η χρωστική γίνεται περισσότερο αντιοξειδωτική καθώς αυξάνεται η πίεση.

Η προσθήκη κόκκινου φωτός αλλάζει τον μηχανισμό. Η φωτοενεργοποιημένη χρωστική μεταφέρει ενέργεια ή ηλεκτρόνια στο οξυγόνο και παράγει οξειδωτικά είδη, μεταξύ των οποίων μονήρες οξυγόνο, γι’ αυτό και το πρόσθετο οξυγόνο ενίσχυσε τη θανάτωση βακτηρίων στο εργαστηριακό τρυβλίο. Η ίδια χημεία προκαλεί βλάβη όταν στοχεύει λάθος: η χρωστική υπό φωτισμό σε απομονωμένα μιτοχόνδρια ήπατος αρουραίων προκάλεσε σχηματισμό οξειδωτικών ουσιών, εξάντληση γλουταθειόνης, αποσύζευξη και μειωμένη παραγωγή ATP, σε αυτή τη μελέτη μιτοχονδριακής φωτοτοξικότητας. Η αποδεδειγμένη συνέργεια είναι η φωτοδυναμική κυτταροτοξικότητα, κατάλληλη για τη θανάτωση μικροβίων και όχι για την τόνωση υγιών ιστών.

Η ασφάλεια αφορά τη συγκεκριμένη υπηρεσία, όχι γενικά τη χρωστική

Κάθε επιμέρους έννοια απαιτεί τον δικό της προέλεγχο, και ο συνδυασμός προσθέτει σημεία αλληλεπίδρασης που δεν μπορεί να καλύψει μια γενική σελίδα για την ασφάλεια της χρωστικής.

Ο προέλεγχος για τον θάλαμο ξεκινά από τους κινδύνους πίεσης και οξυγόνου: μη αντιμετωπισμένος πνευμοθώρακας, αποφρακτική πνευμονοπάθεια ή πνευμονοπάθεια με φυσαλίδες, αδυναμία εξίσωσης της πίεσης στα αυτιά, ιστορικό σπασμών, πρόσφατη θωρακική ή οφθαλμική επέμβαση και εμφυτευμένες συσκευές. Η πυρασφάλεια είναι θεμελιώδης. Η επιστολή του FDA για την ασφαλή χρήση υπερβαρικών συσκευών απαιτεί τήρηση των οδηγιών του κατασκευαστή, γείωση, εκπαίδευση προσωπικού, συνεχή επίβλεψη, συντήρηση της συσκευής, αποκλεισμό απαγορευμένων ηλεκτρικών αντικειμένων και συμβατό ρουχισμό σύμφωνα με τα NFPA 99 και ASME PVHO-1. Ένα πάνελ φωτός δεν πρέπει ποτέ απλώς να μεταφέρεται μέσα σε θάλαμο πλούσιο σε οξυγόνο· η συμβατότητά του πρέπει να τεκμηριώνεται στις οδηγίες του θαλάμου και στο πρόγραμμα πυρασφάλειας.

Ο προέλεγχος για το φάρμακο ακολουθεί την επισήμανση της χρωστικής. Η ανεπάρκεια G6PD αποτελεί αντένδειξη που αναφέρεται στην επισήμανση· η χρωστική είναι αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης με προειδοποίηση σε πλαίσιο για σύνδρομο σεροτονίνης όταν συνδυάζεται με σεροτονινεργικά φάρμακα και ορισμένα οπιοειδή. Ο συνταγογράφων κλινικός ιατρός πρέπει να καθοδηγεί οποιαδήποτε αλλαγή στη φαρμακευτική αγωγή, ενώ χρειάζεται αξιολόγηση της εγκυμοσύνης, καθώς και της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Η χρωστική παρεμβαίνει επίσης στην παλμική οξυμετρία, επομένως ο κορεσμός χρειάζεται εναλλακτική μέθοδο μέτρησης όταν η ακρίβεια έχει σημασία. Αυτές οι διακρίσεις είναι σημαντικές για αναγνώστες που αναζητούν πληροφορίες λόγω χαμηλών ενδείξεων οξυγόνου σε πνευμονοπάθεια ή καταστάσεων κόπωσης όπως η ME/CFS.

Ένας θάλαμος με άδεια κυκλοφορίας από τον FDA δεν σημαίνει ότι ο οργανισμός αξιολόγησε το κυανό του μεθυλενίου με HBOT ή οποιοδήποτε πρωτόκολλο για τα μιτοχόνδρια, τη γνωστική λειτουργία ή τη μακροζωία. Οι θάλαμοι είναι γενικά συσκευές κατηγορίας II που λαμβάνουν άδεια κυκλοφορίας μέσω της διαδικασίας 510(k) για ενδείξεις που αναφέρονται στη δική τους επισήμανση. Η παραπάνω επιστολή του FDA είναι ανακοίνωση ασφάλειας, όχι επιβεβαίωση αποτελεσματικότητας.

Κατάλογος ελέγχου τεκμηρίωσης συνδυασμού: το πρωτότυπο εργαλείο αυτού του άρθρου

Χρησιμοποιήστε αυτόν τον κατάλογο ελέγχου για να αξιολογήσετε μια δημοσίευση ή μια σελίδα κλινικής. Ένα αξιόπιστο πρωτόκολλο αποτυπώνει κάθε σημείο γραπτώς. Αν λείπει οποιοδήποτε σημείο, ο ισχυρισμός είναι ανεπαρκώς προσδιορισμένος και όχι πολλά υποσχόμενος.

Στοιχεία: μοντέλο θαλάμου και καθεστώς άδειας κυκλοφορίας· μονοθέσιος ή πολυθέσιος· ακριβείς ατμόσφαιρες απόλυτης πίεσης· κλάσμα οξυγόνου που εισπνέει ο ασθενής· χρόνος οξυγόνου με διαλείμματα εισπνοής αέρα· συνολικός χρόνος στον θάλαμο· αριθμός και συχνότητα συνεδριών. Φαρμακευτικό προϊόν και μορφή· οδός χορήγησης· δόση σε mg ανά kg· μέγιστη αθροιστική δόση· χρονικό διάστημα μεταξύ χορήγησης και εισόδου στον θάλαμο. Αν περιλαμβάνεται φως: μήκος κύματος· πυκνότητα ισχύος ακτινοβολίας· ενεργειακή πυκνότητα· διάρκεια· χρονισμός σε σχέση με τη χρωστική· και αν η πηγή βρίσκεται μέσα ή έξω από τον θάλαμο, με τεκμηριωμένη συμβατότητα με υπερβαρικές συνθήκες.

Συγκρίσεις: σε μια μελέτη, τα σκέλη πρέπει να περιλαμβάνουν τον συνδυασμό, κάθε στοιχείο ξεχωριστά και, ιδανικά, ένα σκέλος εικονικής παρέμβασης ή συνήθους φροντίδας, με τυχαιοποίηση και προκαθορισμένο πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Μια σειρά μετρήσεων πριν και μετά τη χρήση ολόκληρου του πακέτου δεν μπορεί να αποδώσει το όφελος στον συνδυασμό. Για μια σελίδα κλινικής, ρωτήστε ποια από αυτά τα σκέλη περιλάμβαναν πράγματι οι δημοσιεύσεις που παρατίθενται. Η παράθεση δοκιμών της χρωστικής μόνης της μαζί με δοκιμές της HBOT μόνης της είναι σύνθεση μέσω βιβλιογραφίας, όχι τεκμηρίωση συνέργειας.

Εκβάσεις: κατονομάστε το καταληκτικό σημείο, τη μέθοδο μέτρησης και τη χρονική στιγμή. Οι λειτουργικές κλίμακες, οι όγκοι βλαβών, οι μικροβιακές καταμετρήσεις και οι βαθμολογίες συμπτωμάτων αντιστοιχούν σε διαφορετικούς ισχυρισμούς με διαφορετικά εργαλεία μέτρησης. Μεταβολές υποκατάστατων δεικτών κατά τη συνεδρία, όπως υψηλότερη ένδειξη σε συσκευή παρακολούθησης κατά την εισπνοή οξυγόνου, δεν τεκμηριώνουν διαρκές όφελος.

Έλεγχοι ασφάλειας: γραπτός προέλεγχος για πνευμονοπάθεια, εξίσωση της πίεσης στα αυτιά, ιστορικό σπασμών, κατάσταση G6PD, σεροτονινεργικά φάρμακα και οπιοειδή, εγκυμοσύνη, καθώς και νεφρική και ηπατική λειτουργία· συνεχής επίβλεψη από εκπαιδευμένο προσωπικό υπερβαρικής θεραπείας· διαδικασίες για βαρότραυμα και τοξικότητα οξυγόνου· σχέδιο επείγουσας αποσυμπίεσης· μέτρα πυρασφάλειας και κατάλογος απαγορευμένων αντικειμένων· καταγραφή ανεπιθύμητων συμβάντων· και σαφές σχέδιο παρακολούθησης του οξυγόνου, δεδομένης της παρεμβολής της χρωστικής στην παλμική οξυμετρία.

Όταν μια σελίδα δεν μπορεί να παράσχει αυτά τα στοιχεία, εφαρμόστε την ίδια διαδικασία επαλήθευσης που θα χρησιμοποιούσατε για να ελέγξετε ένα πρωτόκολλο που βρήκατε στο διαδίκτυο. Ζητήστε τη δημοσίευση που δοκίμασε το συγκεκριμένο πακέτο, διαβάστε ποια σκέλη περιλάμβανε και μην αντιμετωπίζετε έναν εύλογο μηχανισμό ως μετρημένη έκβαση. Ένας συνδυασμός που ακούγεται συνεκτικός μπορεί να παραμένει αδοκίμαστος και, στην προκειμένη περίπτωση, η μία αλληλεπίδραση που δοκιμάστηκε ενισχύει ακριβώς τη χημική δράση που θα θέλατε λιγότερο να κατευθύνεται προς υγιείς ιστούς.