Κυανό του μεθυλενίου για την κατάθλιψη και το άγχος: δοκιμές, περιορισμοί και κίνδυνος αλληλεπιδράσεων

Το κυανό του μεθυλενίου χορηγείται σε ψυχιατρικούς ασθενείς από τη δεκαετία του 1890, εξετάζεται σε ελεγχόμενες δοκιμές από τη δεκαετία του 1980 και μελετάται σε ζωικά μοντέλα που δίνουν ασυνήθιστα σαφείς καμπύλες δόσης-απόκρισης. Όποιος αναζητά «κυανό του μεθυλενίου κατάθλιψη» βρίσκει και τα τρία είδη δεδομένων αναμεμειγμένα, χωρίς τις επισημάνσεις που τα διαχωρίζουν.

Αυτός ο διαχωρισμός έχει σημασία. Το σύνολο των ελεγχόμενων δεδομένων από ανθρώπους για τη διάθεση περιορίζεται σε δύο δοκιμές και ένα εργαστηριακό πείραμα έκθεσης, ενώ και οι δύο καταχωρισμένες δοκιμές ολοκληρώθηκαν πριν από περισσότερο από μία δεκαετία. Το άρθρο παρουσιάζει τα ευρήματα καθεμιάς. Δεν συνιστά το κυανό του μεθυλενίου ως θεραπεία για διαταραχή της διάθεσης.

Γιατί μια χρωστική κατέληξε στη βιβλιογραφία για τη διάθεση

Το κυανό του μεθυλενίου ήταν η πρώτη πλήρως συνθετική ένωση που χρησιμοποιήθηκε ως φάρμακο. Η μονοαμινοξειδάση Α, με συντομογραφία MAO-A, διασπά τη σεροτονίνη, και τα φάρμακα που την αναστέλλουν είναι καθιερωμένα αντικαταθλιπτικά. Οι Ramsay, Dunford και Gillman μέτρησαν την επίδραση στην καθαρισμένη ανθρώπινη MAO-A και ανέφεραν σταθερά αναστολής κοντά στα 27 nanomolar, με αναστρέψιμη αναστολή. Η MAO-B απαιτούσε περισσότερο από πενήντα φορές μεγαλύτερη συγκέντρωση. Το ίδιο μόριο αναστέλλει επίσης τη συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου και τη γουανυλική κυκλάση, γι’ αυτό η ανασκόπηση του 2017 από τον Delport και τους συνεργάτες του αντιμετωπίζει την αντικαταθλιπτική δράση ως δράση σε πολλαπλούς στόχους και όχι ως αποτέλεσμα ενός μόνο υποδοχέα.

Αυτό εξηγεί γιατί η βιβλιογραφία σε ζώα είναι ταυτόχρονα υποσχόμενη και ασυνήθιστη. Στους αρουραίους, το κυανό του μεθυλενίου προκαλεί συμπεριφορά παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με αντικαταθλιπτικά στη δοκιμασία εξαναγκασμένης κολύμβησης μόνο μέσα σε ένα εύρος δόσεων: οι Eroglu και Caglayan διαπίστωσαν επιδράσεις μεταξύ 15 και 30 mg/kg και καμία στα 60 mg/kg, με το ίδιο ανεστραμμένο U και για την αγχολυτική συμπεριφορά. Η μικροέγχυση στη ραχιαία περιυδραγωγό φαιά ουσία είχε αποτέλεσμα στα 30 nanomoles και όχι εκτός αυτού του εύρους. Πρόκειται για όρμηση, και μια καμπύλη με αυτό το σχήμα δεν επιτρέπει προεκβολή προς υψηλότερες δόσεις.

Οι δοκιμές της δεκαετίας του 1980 και η δόση εικονικού φαρμάκου που ίσως δεν ήταν εικονική

Ο Naylor και οι συνεργάτες του διεξήγαγαν μια διετή διπλά τυφλή διασταυρούμενη δοκιμή σε 31 ασθενείς με διπολική διαταραχή, συγκρίνοντας 300 mg ημερησίως με 15 mg ημερησίως, ενώ η χορήγηση λιθίου συνεχιζόταν. Δεκαεπτά ολοκλήρωσαν τη δοκιμή και η κατάθλιψη ήταν σημαντικά λιγότερο σοβαρή με την υψηλότερη δόση.

Ο σχεδιασμός περιέχει ένα πρόβλημα που αξίζει να κατανοηθεί, επειδή επανεμφανίζεται. Τα δεκαπέντε χιλιοστόγραμμα ημερησίως επιλέχθηκαν ως σκέλος «εικονικού φαρμάκου» με την παραδοχή ότι ήταν αδρανή. Οι συγγραφείς κατέγραψαν στη συνέχεια τις «αμφιβολίες τους σχετικά με την τυφλοποίηση και την αβεβαιότητα ως προς το αν 15 mg κυανού του μεθυλενίου ημερησίως μπορούσαν να θεωρηθούν εικονικό φάρμακο». Το κυανό του μεθυλενίου χρωματίζει τα ούρα κυανοπράσινα, επομένως κάθε ασθενής στη διασταυρούμενη δοκιμή λάμβανε μια χρωστική με ορατή δράση και στις δύο περιόδους. Αν η χαμηλή δόση δεν ήταν αδρανής, η δοκιμή συνέκρινε δύο δραστικές δόσεις.

Μια συντομότερη δοκιμή συνέκρινε 15 mg ημερησίως με πραγματικό εικονικό φάρμακο σε σοβαρή καταθλιπτική νόσο επί τρεις εβδομάδες, σε 35 ασθενείς, και διαπίστωσε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση με το κυανό του μεθυλενίου. Οι τρεις εβδομάδες και οι τριάντα πέντε ασθενείς δίνουν μια πραγματική ένδειξη, αλλά μικρής κλίμακας.

Η διασταυρούμενη δοκιμή στη διπολική διαταραχή: τα ισχυρότερα δεδομένα από ανθρώπους

Η πιο κατατοπιστική δοκιμή είναι η μελέτη του 2017 από τον Alda και τους συνεργάτες του, καταχωρισμένη ως NCT00214877. Συμμετείχαν τριάντα επτά άτομα με διπολική διαταραχή τύπου I ή II, όλα με λαμοτριγίνη ως κύριο σταθεροποιητή της διάθεσης και τα περισσότερα με ήπια ή μέτρια υπολειπόμενα συμπτώματα. Ο σχεδιασμός ήταν διπλά τυφλός και διασταυρούμενος: 15 mg ημερησίως για τρεις μήνες έναντι 195 mg ημερησίως για τρεις μήνες, με τυχαία σειρά. Οι συγγραφείς εξηγούν ξεκάθαρα γιατί επέλεξαν ως συγκριτικό σκέλος τη χαμηλή δόση: «Επιλέξαμε αυτόν τον σχεδιασμό επειδή το κυανό του μεθυλενίου αλλάζει το χρώμα των ούρων και, συνεπώς, δεν μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε ένα παραδοσιακό εικονικό φάρμακο».

Στην ανάλυση των 27 ασθενών που ολοκλήρωσαν τη δοκιμή:

• Η κατάθλιψη βελτιώθηκε περισσότερο με την υψηλότερη δόση, με μέγεθος επίδρασης 0.71 στην Κλίμακα Αξιολόγησης Κατάθλιψης Hamilton (95% CI 0.15 έως 1.25, P = 0.034) και 0.80 στην Κλίμακα Αξιολόγησης Κατάθλιψης Montgomery-Asberg (95% CI 0.27 έως 1.30, P = 0.020).
• Το άγχος βελτιώθηκε περισσότερο με την υψηλότερη δόση, με μέγεθος επίδρασης 0.79 στην Κλίμακα Αξιολόγησης Άγχους Hamilton (95% CI 0.22 έως 1.33, P = 0.028). Η επίδραση οφειλόταν στα στοιχεία ψυχικού άγχους· το σωματικό άγχος έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα μόνο στην ανάλυση κατά πρόθεση θεραπείας.
• Τα μανιακά συμπτώματα παρέμειναν χαμηλά και σταθερά, χωρίς μεταστροφή προς υπομανία ή μανία.
• Η γνωστική λειτουργία δεν άλλαξε σε καμία από τις έξι δοκιμασίες, μεταξύ των οποίων η λεκτική μάθηση, η εκτελεστική λειτουργία και η μνήμη ανάκλησης.

Δέκα από τους 37 αποχώρησαν: ένας λόγω μπλε ούρων, ένας λόγω αύξησης του άγχους και ένας μετά από κλινική επιδείνωση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παροδικές και ήπιες, κυρίως αίσθημα καύσου στο ουροποιητικό, διάρροια, ναυτία και κεφαλαλγία. Από 20 έως 27 συμμετέχοντες λάμβαναν αντικαταθλιπτικό ή αντιψυχωσικό καθ’ όλη τη διάρκεια, και η δοκιμή δεν ανέφερε σεροτονινεργική τοξικότητα.

Ο πληθυσμός δεν παρουσίαζε σοβαρή κατάθλιψη. Οι αρχικές βαθμολογίες ήταν 12.7 στην κλίμακα Montgomery-Asberg, η οποία φτάνει έως το 60, και 7.6 στην κλίμακα Hamilton των 17 στοιχείων: υπολειπόμενα συμπτώματα σε σταθεροποιημένους ασθενείς, όχι μείζων καταθλιπτική διαταραχή. Μια ανεξάρτητη συστηματική ανασκόπηση του 2021 για τη θεραπεία του άγχους στη διπολική διαταραχή σε ύφεση κατατάσσει τη δοκιμή ως μία από μόλις δύο φαρμακολογικές μελέτες με θετικό αποτέλεσμα για το άγχος, μεταξύ δέκα τυχαιοποιημένων δοκιμών που εξετάστηκαν, και σημειώνει ότι το υψηλό ποσοστό αποχώρησης και οι αισθητές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να υπονόμευσαν την τυφλοποίηση.

Το μοναδικό ελεγχόμενο πείραμα για το άγχος σε ανθρώπους

Το πρώτο ελεγχόμενο πείραμα σε ανθρώπους για το κυανό του μεθυλενίου και το άγχος δεν ήταν θεραπευτική δοκιμή, αλλά πείραμα παγίωσης της μνήμης. Ο Telch και οι συνεργάτες του στρατολόγησαν ενήλικες με έντονο κλειστοφοβικό φόβο, καθένας από τους οποίους ολοκλήρωσε έξι πεντάλεπτες δοκιμασίες έκθεσης σε κλειστό θάλαμο. Αμέσως μετά, και μόνο μετά, έλαβαν 260 mg κυανού του μεθυλενίου ή εικονικό φάρμακο, με διπλή τυφλοποίηση. Η επανεξέταση έναν μήνα αργότερα σε διαφορετικό θάλαμο αξιολόγησε αν ο φόβος είχε επιστρέψει.

Το αποτέλεσμα διαφοροποιήθηκε μέσα στην ομάδα. Οι συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν τη συνεδρία έκθεσης με λίγο φόβο διατήρησαν αυτή τη βελτίωση σημαντικά καλύτερα με το κυανό του μεθυλενίου, ενώ όσοι παρέμεναν φοβισμένοι στο τέλος είχαν χειρότερη έκβαση από ό,τι με το εικονικό φάρμακο. Το φάρμακο φαίνεται να ενισχύει όποια μάθηση προέκυψε, οπότε μια συνεδρία που παγίωσε τον φόβο οδήγησε σε περισσότερο φόβο. Η μνήμη του πλαισίου βελτιώθηκε ανεξαρτήτως, γεγονός που επιβεβαιώνει ότι το φάρμακο έφτασε στον εγκέφαλο. Η ίδια δόση στο ίδιο πρωτόκολλο έδωσε αντίθετα αποτελέσματα ανάλογα με μία μεταβλητή, η οποία αποτελεί το θέμα του άρθρου για το γιατί η ποιότητα μιας συνεδρίας έκθεσης καθορίζει αυτό το αποτέλεσμα.

Η δοκιμή για τη διαταραχή μετατραυματικού στρες και μια ανεξάρτητη αξιολόγηση

Η μεγαλύτερη μελέτη που ακολούθησε ήταν η τυχαιοποιημένη δοκιμή της Zoellner και των συνεργατών της στη χρόνια διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD), καταχωρισμένη ως NCT01188694. Σαράντα δύο ασθενείς έλαβαν πέντε καθημερινές συνεδρίες έκθεσης μέσω φαντασίας, ακολουθούμενες από 260 mg κυανού του μεθυλενίου, το ίδιο πρόγραμμα ακολουθούμενο από εικονικό φάρμακο ή εντάχθηκαν σε λίστα αναμονής και αργότερα έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία παρατεταμένης έκθεσης.

Στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, την Κλίμακα Συμπτωμάτων PTSD που βαθμολογήθηκε από ανεξάρτητο αξιολογητή, το κυανό του μεθυλενίου δεν διαφοροποιήθηκε από το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα που αναρτήθηκαν στο μητρώο δείχνουν βαθμολογίες μετά τη θεραπεία 17.10 με το κυανό του μεθυλενίου έναντι 14.67 με το εικονικό φάρμακο, με βελτίωση και στις δύο περιπτώσεις από περίπου 32 στην αρχική αξιολόγηση. Η διαφορά ευνοούσε το εικονικό φάρμακο.

Δύο δευτερεύοντα ευρήματα έδειξαν το αντίθετο. Περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν κυανό του μεθυλενίου αξιολογήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία, με αριθμό ασθενών που χρειάζεται να λάβουν θεραπεία για μία επιπλέον ανταπόκριση ίσο με 7.5, και η ποιότητα ζωής βελτιώθηκε με μέγεθος επίδρασης 0.58. Το όφελος εξαρτιόταν από την ικανότητα της εργαζόμενης μνήμης και όχι από αλλαγές στις πεποιθήσεις που σχετίζονταν με το τραύμα.

Μια συστηματική ανασκόπηση του 2023 για τη φαρμακολογική τροποποίηση της μνήμης στην ψυχοθεραπεία εστιασμένη στο τραύμα κατέταξε στη συνέχεια το κυανό του μεθυλενίου μαζί με τους παράγοντες που δεν έδειξαν σημαντική επίδραση στη μείωση των συμπτωμάτων PTSD. Αυτή είναι η σημερινή ανεξάρτητη αποτίμηση: δεν έχει διαψευστεί, δεν έχει τεκμηριωθεί και τα δεδομένα δεν είναι αρκετά ισχυρά για χρήση εκτός ερευνητικού πρωτοκόλλου.

Τι διαφοροποιεί τους πληθυσμούς

Διαβάστε την τελευταία στήλη σε συνάρτηση με τη δεύτερη, όχι με την περίληψη.

Καμία από αυτές τις δοκιμές δεν εξέτασε το κυανό του μεθυλενίου ως αυτοτελή θεραπεία για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, και το ClinicalTrials.gov δεν καταγράφει νεότερη παρεμβατική μελέτη σε καταθλιπτική ή αγχώδη διαταραχή από τις δύο παραπάνω, οι οποίες καταχωρίστηκαν το 2003 και το 2009. Όποιος περιγράφει το κυανό του μεθυλενίου ως αποδεδειγμένο αντικαταθλιπτικό περιγράφει μια υπόθεση με εύλογο μηχανισμό και μία μικρή θετική δοκιμή να τη στηρίζει. Καμία δοκιμή δεν έχει αναφέρει μεταστροφή σε μανία.

Ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων είναι ο λόγος για προσοχή

Το κυανό του μεθυλενίου αναστέλλει τη MAO-A. Αυτό το καθιστά ενδιαφέρον για τη διάθεση, αλλά και επικίνδυνο όταν συνδυάζεται με άλλα σεροτονινεργικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των περισσότερων αντικαταθλιπτικών. Η προσθήκη ενός αναστολέα MAO σε έναν αναστολέα επαναπρόσληψης αυξάνει τη σεροτονινεργική δραστηριότητα μέσω δύο διαφορετικών οδών, και ο συνδυασμός μπορεί να προκαλέσει σεροτονινεργική τοξικότητα, η οποία ορισμένες φορές είναι θανατηφόρα.

Το ενδοφλέβιο προϊόν φέρει προειδοποίηση σε πλαίσιο γι’ αυτόν τον κίνδυνο. Ο FDA προειδοποίησε για την αλληλεπίδραση το 2011 και αργότερα περιόρισε την έμφαση στην ενδοφλέβια χορήγηση και σε συγκεκριμένα αντικαταθλιπτικά. Το κυανό του μεθυλενίου αποτελεί επίσης συστατικό ορισμένων αναλγητικών προϊόντων για το ουροποιητικό, από τα οποία προέκυψε τουλάχιστον ένα περιστατικό μετά από από του στόματος λήψη σε ασθενή που έπαιρνε αρκετά σεροτονινεργικά φάρμακα. Ο οδηγός φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων αναλύει τον κίνδυνο ανά κατηγορία φαρμάκου και οδό χορήγησης.

Καμία από τις δύο δοκιμές για τη διάθεση δεν αναιρεί αυτή την ανησυχία, αλλά ούτε την επιλύει. Και οι δύο διεξήχθησαν σε ασθενείς που ως επί το πλείστον λάμβαναν επιπλέον ψυχιατρική αγωγή και καμία δεν ανέφερε σεροτονινεργική τοξικότητα. Αυτό είναι καθησυχαστικό στο πλαίσιο μικρών, παρακολουθούμενων δοκιμών με κριτήρια αποκλεισμού, αλλά δεν αποτελεί περιθώριο ασφάλειας για συνδυασμούς με προσωπική πρωτοβουλία. Η σεροτονινεργική τοξικότητα εκδηλώνεται με διέγερση ή σύγχυση, πυρετό ή έντονη εφίδρωση, ταχυκαρδία, τρόμο, μυϊκή δυσκαμψία και ακούσια τινάγματα, και δεν είναι κατάσταση που μπορεί να αξιολογηθεί στο σπίτι.

Πώς σχετίζεται η ποιότητα του προϊόντος

Δύο φιάλες με την ίδια ετικέτα μπορεί να διαφέρουν ως προς τις άλλες ουσίες που περιέχουν. Η συμμόρφωση με τη μονογραφία USP είναι αυτό που μπορεί να ελέγξει ο αγοραστής. Ένα προϊόν που δεν συμμορφώνεται είναι πιθανό να είναι υλικό ποιότητας για κλωστοϋφαντουργική χρήση, το οποίο μπορεί να περιέχει οργανικές προσμείξεις όπως Azure B και Azure C, υπολειμματικούς διαλύτες και βαρέα μέταλλα σε επίπεδα που μια φαρμακευτική προδιαγραφή περιορίζει.

Οι περισσότεροι πωλητές που χρησιμοποιούν τη φράση «ελεγμένο από τρίτο μέρος» ελέγχουν μόνο τα βαρέα μέταλλα και τίποτε άλλο, και στη συνέχεια παρουσιάζουν αυτή τη μοναδική ομάδα εξετάσεων σαν να κάλυπτε την πλήρη προδιαγραφή. Η Blupreme ελέγχει την πλήρη προδιαγραφή USP: ταυτότητα, καθαρότητα, οργανικές προσμείξεις, υπολειμματικούς διαλύτες, στοιχειακές προσμείξεις, υπόλειμμα μετά από πύρωση, μικροβιακά όρια και βακτηριακές ενδοτοξίνες, και δημοσιεύει το πιστοποιητικό ανάλυσης ανά παρτίδα. Η σωστή ανάγνωσή του σημαίνει έλεγχο του αριθμού παρτίδας, του εργαστηρίου, των μεθόδων και των ορίων, αντί για αναζήτηση μιας απλής ένδειξης επιτυχούς ελέγχου.

Το ειλικρινές τελικό συμπέρασμα

Η δοκιμή στη διπολική διαταραχή παρέχει τα ισχυρότερα δεδομένα από ανθρώπους και δείχνει μέτρια επίδραση ως συμπληρωματική αγωγή στα υπολειπόμενα συμπτώματα ενός σταθεροποιημένου πληθυσμού με ήπια συμπτώματα. Η δοκιμή στη σοβαρή κατάθλιψη διήρκεσε τρεις εβδομάδες και περιέλαβε τριάντα πέντε ασθενείς. Το πείραμα κλειστοφοβίας δείχνει πραγματική επίδραση στην παγίωση της μνήμης, η οποία μπορεί να λειτουργήσει προς οποιαδήποτε από τις δύο κατευθύνσεις. Η δοκιμή για την PTSD δεν αναπαρήγαγε το αποτέλεσμα στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της. Έκτοτε δεν έχει δοκιμαστεί τίποτε.

Αυτή είναι η εικόνα ενός υποσχόμενου μηχανισμού πριν εξελιχθεί σε θεραπεία, αλλά και η εικόνα μιας ένωσης που πωλείται με βάση τον μηχανισμό της αντί για τα αποτελέσματά της. Αν παίρνετε συνταγογραφούμενο αντικαταθλιπτικό, αναστολέα MAO, οπιοειδές ή οποιοδήποτε άλλο σεροτονινεργικό φάρμακο, αυτή η λίστα πρέπει να βρίσκεται στην αρχή της συζήτησης, πριν από κάθε ερώτηση για τη δόση. Η πλήρης ερευνητική βιβλιοθήκη καταγράφει τις δοκιμές και τις πειραματικές μελέτες πίσω από αυτούς τους ισχυρισμούς. Ξεκινήστε με την επισκόπηση ανεπιθύμητων ενεργειών και αντενδείξεων και την ανασκόπηση όσων υποστηρίζει η έρευνα σε ανθρώπους, και διαβάστε τα δεδομένα ειδικά για τη διπολική διαταραχή αν αυτή είναι η διάγνωσή σας. Μη διακόπτετε ένα συνταγογραφούμενο φάρμακο για να κάνετε χώρο για ένα πειραματικό.