Methylenblåt og HBOT: giver hyperbar ilt yderligere gavn?

En klinikside tilbyder methylenblåt med HBOT til energi, kognition eller restitution. Nogle gange tilføjes et panel med rødt lys, og pakken kaldes methylenblåt med rødt lys og hyperbar ilt. Siden henviser til mitokondrier, ilttilførsel og en håndfuld artikler. Prisen er pr. session. Det spørgsmål, læseren har brug for at få besvaret, er mere afgrænset end, om hver del lyder plausibel. Spørgsmålet er, om nogen har testet netop denne kombination og målt yderligere gavn sammenlignet med hver del alene.

Det spørgsmål er emnet for denne gennemgang. Pakken rummer op til fire interventioner, som kan varieres uafhængigt: kammertryk, iltdosis, lægemiddelformulering og tidspunkt for indgift samt lyseksponering. Evidens for én del er ikke evidens for pakken, og det stærkeste direkte resultat for kombinationen peger mod forstærket fotodynamisk drab snarere end en generel stimulering af mitokondrierne.

Fire interventioner går under ét navn

Tryk er det første begreb. Klinisk hyperbar iltbehandling, normalt kaldet HBOT, betyder indånding af ilt i høj koncentration ved et tryk over det omgivende tryk, typisk omkring 1.9 til 3.0 atmosfærer absolut med iltindåndingsperioder på omtrent 90 til 120 minutter inklusive pauser med luft. I et enkeltpersonskammer tryksættes kammeret med ilt; i et flerpersonskammer tryksættes det med luft, mens patienten indånder ilt gennem en hætte eller maske. Tryk og iltfraktion varierer hver for sig, så betegnelsen mild hyperbar behandling uden begge tal specificerer ingen af delene.

Ilttilførsel er det andet begreb. Ved 2 atmosfærer med ren ilt stiger mængden af opløst ilt i plasma langt over det normale, ud over den ilt, der er bundet til hæmoglobin. Denne opløste fraktion ligger bag anerkendte anvendelser såsom gasemboli og truede transplantater på Undersea and Hyperbaric Medical Societys indikationsliste. Den ligger også bag de toksiske virkninger: barotraumer i ører og bihuler, pulmonal ilttoksicitet, forbigående nærsynethed og krampeanfald ved højere ilttryk.

Lægemiddelformulering er det tredje begreb. I mørke fungerer farvestoffet som en redoxcykler og alternativ elektronbærer, der optager elektroner og danner leukomethylenblåt og derefter videregiver elektronerne, mens stoffet genbruges i kredsløbet, som forklaret i hvordan methylenblåt fungerer som elektronrelæ. Produkt, administrationsvej, dosis i mg per kg og tidspunkt i forhold til kammersessionen hører alle til her. Den amerikanske produktinformation for injektionspræparatet omfatter erhvervet methæmoglobinæmi ved 1 mg per kg ifølge produktinformationen for ProvayBlue, hvilket ikke er en valideret dosis til elektive kombinationssessioner.

Lyseksponering er det fjerde begreb og indgår kun i nogle tilbud. Rødt lys ved 630 til 680 nm overlapper farvestoffets absorptionsbånd nær 664 nm og kan drive fotosensibiliserende kemi; nærinfrarødt lys ved 810 nm er en dårlig direkte aktivator af farvestoffet, som gennemgået i methylenblåt og behandling med rødt lys. Bølgelængde, bestrålingsstyrke, fluens og intervallet mellem lægemiddel og lys afgør, hvilket regime der opstår, som beskrevet i vejledningen om bølgelængde, bestrålingsstyrke og geometri. Rødt lys uden disse tal er det optiske modstykke til hyperbar behandling uden angivelse af trykket.

Hvad litteraturen om kombinationen faktisk testede

Intet kontrolleret forsøg med mennesker, som blev fundet til denne gennemgang, viser en yderligere systemisk gevinst ved methylenblåt plus egentlig HBOT sammenlignet med begge dele hver for sig. Det, der findes, falder i tre grupper, og hver gruppe besvarer et forskelligt spørgsmål.

Det mest direkte kombinationsforsøg er in vitro. Bisland og kolleger eksponerede S. aureus og P. aeruginosa, både planktoniske og i biofilm, for farvestof plus rødt filtreret lys ved 600 til 800 nm med og uden 2 atmosfærer ren ilt, som beskrevet i dette studie af fotodynamik og ilt. Tilføjelse af ilt under tryk øgede drabet med mere end én log ved 5 J per square cm og mere end to log ved 10 J per square cm. Det er en reel yderligere gevinst ved at tilføje ilt til fotodynamisk behandling i en laboratorieskål, ikke evidens for, at ilt under tryk plus farvestof forbedrer kognition eller energi hos mennesker.

Det nærmeste faktorielle dyreforsøg anvendte normobar hyperoksi, ikke HBOT. Rodriguez og kolleger fordelte rotter med 60 minutters arterieokklusion mellem luft eller ilt kombineret med vehikel eller 1 mg per kg farvestof i dette studie af restitution efter slagtilfælde. Kombinationen forbedrede den funktionelle restitution sammenlignet med hver del alene, selv om infarktvolumenerne lignede dem ved farvestof alene. Da intet foregik under forhøjet tryk, understøtter dette et samspil mellem ilt og farvestof uden at sige noget om, hvorvidt 2 til 3 atmosfærer tilfører noget ud over ilten.

Rapporter om mennesker er på kasuistikniveau. En 52-årig med svær erhvervet methæmoglobinæmi fik ilt plus 1 mg per kg intravenøst farvestof efterfulgt af HBOT ved omkring 2.2 atmosfærer i 90 minutter, som beskrevet i denne akutte kasuistik. Sekventiel akutbehandling kan ikke adskille virkningerne af det naturlige forløb, farvestoffet, ilten og trykket. Som modstykke viste en dapsonkasuistik, at 2.5 atmosfærer i 2 timer havde ringe virkning, før 1.5 mg per kg farvestof hurtigt virkede, som rapporteret i denne kasuistik om sekventiel behandling. Det taler imod, at HBOT kan erstatte farvestoffet, uden at teste samtidig behandling. Ofte citerede museartikler om 810 nm tester farvestof plus lys helt uden kammer, indekseret under PMID 35059872 og PMID 31372913, så de kan ikke validere en kammerprotokol.

Hvorfor mere ilt plus et redoxfarvestof ikke automatisk giver synergi

Farvestoffets redoxcyklus forbruger i sig selv ilt: intravenøst farvestof i mikromolære koncentrationer øgede hele kroppens iltforbrug med omtrent halvdelen hos rotter, hvor reduceret farvestof overførte elektroner direkte til ilt, i dette metaboliske studie. Dets effekt på reaktive iltforbindelser afhænger af substratet: niveauet stiger med substrater for kompleks I og falder med succinat i isolerede hjertemitokondrier (substratstudie). Uden lys er to hypoteser fortsat mulige: Ekstra ilt understøtter reoxidation af farvestoffet, hvor transporten er hæmmet, eller øger den oxidative omsætning fra farvestoffets redoxcyklus. Ingen regel siger, at farvestoffet bliver mere antioxidativt, når trykket stiger.

Tilføjelse af rødt lys ændrer mekanismen. Fotoaktiveret farvestof overfører energi eller elektroner til ilt og danner oxiderende forbindelser, herunder singletilt, hvilket forklarer, hvorfor ekstra ilt forstærkede bakteriedrabet i forsøget i laboratorieskålen. Den samme kemi skader det forkerte mål: Belyst farvestof i isolerede rottelevermitokondrier medførte dannelse af oxidanter, udtømning af glutathion, afkobling og reduceret ATP-produktion i dette studie af mitokondriel fototoksicitet. Den påviste synergi er fotodynamisk cytotoksicitet, som egner sig til at dræbe mikrober snarere end til at tilføre sundt væv energi.

Sikkerheden afhænger af det konkrete tilbud, ikke blot af farvestoffet

Hvert element kræver sin egen screening, og kombinationen tilføjer mulige interaktioner, som en generel side om farvestoffets sikkerhed ikke kan dække.

Screening før kammerbehandling begynder med tryk- og iltrelaterede risici: ubehandlet pneumothorax, obstruktiv eller bulløs lungesygdom, manglende evne til at trykudligne ørerne, tidligere krampeanfald, nylig brystkasse- eller øjenkirurgi og implanteret udstyr. Brandsikring er en del af de grundlæggende rammer. FDA's brev om sikker brug af hyperbart udstyr kræver, at producentens instruktioner følges, samt jordforbindelse, personaleuddannelse, kontinuerligt tilsyn, vedligeholdelse af udstyr, udelukkelse af forbudte elektriske genstande og kompatibel beklædning i henhold til NFPA 99 og ASME PVHO-1. Et lyspanel må aldrig blot tages med ind i et iltrigt kammer; kompatibiliteten skal være dokumenteret i kammerets instruktioner og brandsikkerhedsprogram.

Lægemiddelscreening følger farvestoffets produktinformation. G6PD-mangel er en anført kontraindikation; farvestoffet er en monoaminoxidasehæmmer med en indrammet advarsel om serotoninsyndrom ved brug sammen med serotonerge lægemidler og visse opioider. Den ordinerende kliniker bør styre enhver medicinændring, og graviditet samt nyre- og leverfunktion skal vurderes. Farvestoffet forstyrrer også pulsoximetri, så saturationen kræver en alternativ målemetode, når nøjagtighed er vigtig. Disse skel er relevante for læsere, der kommer med lave iltmålinger ved lungesygdom eller udmattelsestilstande såsom ME/CFS.

Et FDA-godkendt kammer betyder ikke, at myndigheden har vurderet methylenblåt med HBOT eller nogen protokol rettet mod mitokondrier, kognition eller et længere liv. Kamre er generelt udstyr i klasse II, som godkendes via 510(k)-proceduren til indikationer nævnt i deres egen produktinformation. FDA-brevet ovenfor er en sikkerhedsmeddelelse, ikke en godkendelse af effekt.

Tjekliste for kombinationsevidens: det originale værktøj til denne artikel

Brug denne tjekliste til at vurdere en artikel eller en klinikside. En troværdig protokol angiver hvert punkt skriftligt. Hvis et punkt mangler, er påstanden utilstrækkeligt specificeret snarere end lovende.

Komponenter: kammermodel med godkendelsesstatus; enkeltpersons- eller flerpersonskammer; præcist tryk i atmosfærer absolut; patientens iltfraktion; ilttid med pauser med luft; samlet tid i kammeret; antal sessioner og hyppighed. Lægemiddelprodukt og formulering; administrationsvej; dosis i mg per kg; maksimal kumulativ dosis; interval mellem indgift og kammerbehandling. Hvis lys indgår: bølgelængde; bestrålingsstyrke; fluens; varighed; tidspunkt i forhold til farvestoffet; og om lyskilden er placeret inde i eller uden for kammeret med dokumenteret hyperbar kompatibilitet.

Sammenligningsgrupper: I et studie skal forsøgsarmene omfatte kombinationen, hver del alene og ideelt en arm med simuleret behandling eller standardbehandling, med randomisering og et på forhånd fastlagt primært effektmål. En før-og-efter-serie med den samlede pakke kan ikke tilskrive gevinsten til kombinationen. Ved en klinikside bør man spørge, hvilke af disse forsøgsarme de citerede artikler faktisk anvendte. At citere forsøg med farvestoffet alene sammen med forsøg med HBOT alene er en kombination konstrueret ud fra litteraturlisten, ikke evidens for synergi.

Resultater: Angiv endepunktet, målemetoden og tidspunktet. Funktionsskalaer, læsionsvolumener, mikrobielle tællinger og symptomscorer er forskellige påstande med forskellige måleredskaber. Ændringer i surrogatmål under sessionen, såsom en højere værdi på monitoren under indånding af ilt, dokumenterer ikke varig gavn.

Sikkerhedsforanstaltninger: skriftlig screening for lungesygdom, evne til trykudligning af ørerne, tidligere krampeanfald, G6PD-status, serotonerge lægemidler og opioider, graviditet samt nyre- og leverfunktion; kontinuerligt tilsyn af uddannet hyperbart personale; procedurer for barotraumer og ilttoksicitet; plan for nøddekompression; brandsikring og liste over forbudte genstande; registrering af uønskede hændelser; og en angivet plan for iltmonitorering, som tager højde for farvestoffets påvirkning af pulsoximetri.

Når en side ikke kan levere disse oplysninger, så anvend den samme kontrolrutine, som du ville bruge til at tjekke en protokol fundet online. Bed om publikationen, der testede præcis denne pakke, læs, hvilke forsøgsarme den anvendte, og undlad at behandle en plausibel mekanisme som et målt resultat. En kombination, der lyder sammenhængende, kan stadig være uprøvet, og i dette tilfælde forstærker den ene testede interaktion den kemi, man mindst af alt ønsker rettet mod sundt væv.