Methylenblåt ved gastrointestinal endoskopi og kromoendoskopi

To blå væsker har ét molekyle til fælles og næsten intet andet. På en endoskopiafdeling sprøjter en læge fortyndet methylenblåt på tyktarmens slimhinde for at gøre flade læsioner lettere at se. Derhjemme drypper nogen blå dråber fra en flaske købt i detailhandlen i vand som en del af en wellnessrutine. At forveksle de to er en begrebsfejl, ikke blot en doseringsfejl: Det ene er en diagnostisk visualiseringsprocedure, der udføres med kliniske præparater, det andet et forbrugerprodukt. Denne artikel forklarer anvendelsen ved endoskopi, hvor farvestoffet er et redskab til at se, ikke en behandling af det, man ser. Et bredere overblik over etablerede og eksperimentelle medicinske anvendelser findes i oversigten over methylenblåt i medicinen.

Overfladefarvning: et vitalfarvestof, ikke en overstregningstusch

Visualisering ved hjælp af farvestof under endoskopi kaldes kromoendoskopi. Methylenblåt giver det, patologer kalder vitalfarvning eller absorptiv farvning: Levende, absorberende epitelceller optager farvestoffet i deres cytoplasma, så sund slimhinde farves forholdsvis ensartet, mens dysplastiske, betændte eller maligne områder optager mindre farvestof eller farves ujævnt. Kontrasten synliggør slimhindens struktur, som hvidt lys alene kan overse, især ved flade læsioner.

Denne mekanisme adskiller sig fra indigocarmin, det andet klassiske farvestof til kromoendoskopi. Indigocarmin absorberes næsten ikke; det samler sig i fordybninger og furer og fremhæver overfladens topografi, hvilket er kontrastfarvning snarere end vitalfarvning. Oversigtsartikler grupperer ofte begge farvestoffer under farvestofbaseret kromoendoskopi, så en rapporteret fordel ved kromoendoskopi generelt er ikke automatisk en fordel ved methylenblåt specifikt.

Den praktiske protokol er omstændelig. Ved kromoendoskopi med methylenblåt i hele tyktarmen sprøjter endoskopøren cirka 0.1% farvestof gennem et kateter, segment for segment, venter cirka et minut på optagelsen og suger det overskydende farvestof væk før inspektionen. Koncentrationer på op til cirka 0.5% forekommer i målrettede protokoller eller protokoller med forstørrelse, men 0.1% er standarden ved undersøgelse af hele tyktarmen, og hele proceduren kræver særdeles god tarmudrensning samt ekstra tid til håndtering. Disse ulemper motiverede udviklingen af en formulering, der farver tyktarmen, før proceduren begynder.

Tabletten, der farver indefra

Lumeblue, også kaldet methylenblåt MMX, er en oral tabletformulering med forlænget frigivelse, som er godkendt i EU som diagnostisk middel til at forbedre visualiseringen af kolorektale læsioner ved screenings- eller kontrolkoloskopi. Markedsføringstilladelsen fra august 2020 er beskrevet i EMA's lægemiddeloversigt. Dosen er otte tabletter à 25 mg, i alt 200 mg, som synkes hele under eller efter PEG-baseret tarmudrensning aftenen før koloskopien i en opdelt 3-3-2-sekvens.

MMX-matricen er kernen i udformningen. Dens overtræk modstår mavesyre og nedbrydes omkring pH 7 nær den terminale del af ileum, hvorefter farvestoffet frigives langsomt, så tyktarmens slimhinde får en langvarig, forholdsvis ensartet eksponering. Når koloskopien begynder, er tyktarmen allerede farvet. Det gør Lumeblue til et reguleret diagnostisk lægemiddel med en fast dosis og en defineret indikation, hvilket er et andet koncept end både endoskopørens påsprøjtede opløsning og ethvert wellnessprodukt fra detailhandlen. De tre præparater tjener forskellige formål og kan ikke erstatte hinanden; detailhandelsopløsninger behandles særskilt i guiden til kosttilskud og mærkning.

Hvad påvisningsstudier fandt i tyktarmen

Den stærkeste kolorektale evidens specifikt for methylenblåt er fase III-studiet med MB-MMX, som Repici og kolleger rapporterede (PubMed 30742834): 1,205 patienter i screening eller kontrol blev randomiseret til 200 mg MB-MMX eller placebo. Histologisk bekræftet påvisning af adenom eller karcinom var 56.29% mod 47.81%, en absolut forskel på cirka 8.5 procentpoint, med de tydeligste gevinster for ikke-polypoide og meget små læsioner og uden nogen signifikant fordel for større eller polypoide læsioner.

Tidligere evidens for påsprøjtning af farvestof stammer hovedsageligt fra kontrol ved inflammatorisk tarmsygdom frem for screening af personer med gennemsnitlig risiko. Kiesslich og kolleger randomiserede 165 patienter med langvarig colitis ulcerosa til konventionel koloskopi eller kromoendoskopi med 0.1% methylenblåt og fandt 32 mod 10 intraepiteliale neoplasier (PubMed 12671882). Ved IBD-colitis gav målrettede biopsier med påsprøjtet farvestof tilsvarende bedre resultater end tilfældig prøvetagning i studiet af Marion og kolleger (PubMed 18844620). Det er resultater fra kontrol ved colitis, og de hører hjemme i den sammenhæng sammen med den særskilte gennemgang af methylenblåt og inflammatorisk tarmsygdom.

Bredere metaanalyser taler til fordel for farvestofbaseret kromoendoskopi til påvisning, men undersøger hovedsageligt indigocarmin: Cochrane-oversigten fra 2016 fandt højere odds for at finde mindst én neoplastisk læsion (PubMed 27056645), og Antonellis metaanalyse fra 2022 af ti randomiserede studier rapporterede en relativ stigning i adenompåvisning på cirka 20% (PubMed 35588768). Det er nyttigt for konceptet, men ikke dokumentation specifikt for methylenblåt.

Påvisning er ikke behandling

Alle ovenstående resultater handler om at finde læsioner, ikke om at behandle kræft. Lumeblue er godkendt som diagnostisk middel, og registreringsstudiet målte påvisningsrater, ikke tumorrespons, tilbagefald eller overlevelse. EMA's egen formulering er betinget: Bedre påvisning kan føre til lavere kræftrisiko, hvis de påviste læsioner fjernes. En forskel i påvisning på 8.5 procentpoint kan ikke omformuleres til en reduktion i kræft eller dødelighed på 8.5%. Læsere, der vurderer behandlingspåstande, bør holde denne grænse klar, som forklaret i guiden til laboratorieevidens kontra patientevidens for methylenblåt og kræft.

Evidensen for den øvre mave-tarm-kanal er svagere

Ved Barretts øsofagus farver methylenblåt intestinal metaplasi blå, hvilket gav anledning til at målrette biopsier mod farvede områder i stedet for at tage blinde prøver fra fire kvadranter. Tidlige resultater fra enkeltcentre så lovende ud, men større og bedre kontrollerede studier bekræftede ikke en fordel i påvisning af dysplasi, og en metaanalyse fra 2009 af ni studier fandt ingen statistisk signifikant ekstra diagnostisk gevinst for intestinal metaplasi, dysplasi eller højgradsdysplasi og tidlig kræft sammenlignet med systematisk biopsitagning (PubMed 19215918).

Retningslinjerne gik videre. De aktuelle retningslinjer fra ACG, ESGE og ASGE for kontrol ved Barretts øsofagus anbefaler kromoendoskopi i form af eddikesyre eller elektronisk virtuel kromoendoskopi, altid sammen med den strukturerede Seattle-biopsiprotokol, ikke påsprøjtning af methylenblåt som erstatning for tilfældige biopsier. At sige, at retningslinjer anbefaler kromoendoskopi, betyder derfor ikke, at de anbefaler kromoendoskopi med methylenblåt.

Den blå pude under læsionen

Et blåt lag, der ses under endoskopisk slimhinderesektion eller submukosal dissektion, er endnu et, tredje koncept. Her skabes løftet af saltvand eller en anden væske, som injiceres under læsionen for at adskille den fra muskelvæggen; nogle få dråber blåt farvestof tilsættes, så operatøren kan se puden, dissektionsplanet og den dybe rand. Farven markerer, hvor injektionsvæsken er fordelt. Den siger intet om metaplasi eller dysplasi, og dens formål er mekanisk sikkerhed under resektion, et emne, der behandles sammen med andre operative anvendelser i guiden til kirurgi og diagnostiske procedurer.

En reel sikkerhedsbemærkning: lys plus farvestof

Methylenblåt er en fotosensibilisator, og to studier gav endoskopører anledning til eftertanke. Olliver og kolleger viste, at 0.5% methylenblåt ved endoskopi med hvidt lys øgede DNA-skader i Barretts slimhinde målt med comet-assays, mens farvestof uden lys ikke gjorde det (PubMed 12907012). Davies og kolleger gentog mønstret i tyktarmen: 0.1% methylenblåt plus hvidt lys beskadigede DNA i tyktarmens epitelceller in vitro og in vivo, mens indigocarmin ikke gjorde det (PubMed 17172595).

Den redelige fortolkning er snæver: påviste akutte DNA-skader, ikke påvist kræft. Intet studie viste, at kromoendoskopi med methylenblåt forårsagede kræft hos patienter. Men sammen med den beskedne fordel ved Barretts øsofagus gjorde et undgåeligt genotoksisk signal farvestoffet mindre attraktivt i den sammenhæng, hvilket er en del af grunden til, at retningslinjerne foretrækker andre teknikker. Generel information om håndtering og bivirkninger er samlet i referenceguiden til sikkerhed og bivirkninger.

Efter proceduren: blå farve er forventelig

Methylenblåt er et kraftigt farvestof, og forbigående blå eller grøn urin og afføring bagefter er forventede virkninger af farvestoffet snarere end komplikationer; urin kan se grøn ud, fordi det blå farvestof blandes med gule urinpigmenter. Farvestof på huden efterlader en midlertidig blåfarvning. Én advarsel gælder trods denne beroligelse: Nyopstået, udbredt blåfarvning af huden ledsaget af vejrtrækningsbesvær eller ændret bevidsthedsniveau er en anden situation end synlig overfladefarvning og kræver akut vurdering, ikke tålmodighed med en kosmetisk forandring. Og en sidste begrebsmæssig advarsel: Udled aldrig alene af farven, hvilket farvestof der blev brugt. Et blåt udseende identificerer ikke methylenblåt, da andre midler også farver væv blåt.

Det vigtigste at tage med

Tænk i tre adskilte kategorier: overfladefarvning, der udnytter epitelcellernes optagelse, orale diagnostiske formuleringer, der forhåndsfarver tyktarmen inden for en markedsføringstilladelse, og farvet submukosal væske, der markerer et resektionsplan. Spørg, hvilken kategori en påstand tilhører, om evidensen målte påvisning eller behandling, og hvilket præparat og hvilken koncentration der faktisk blev undersøgt. Studierne bag disse skel er katalogiseret i forskningsbiblioteket om methylenblåt.