Forskningsbibliotek om methylenblåt: forsøg på mennesker og eksperimentelle studier

En søgning efter methylenblåt giver tusindvis af artikler. Et studie i en laboratorieskål, et studie i rotter og et studie med seksogtyve frivillige dukker op på samme liste og ser lige autoritative ud. De er ikke indbyrdes udskiftelige, og forskellen mellem dem afgør som regel svaret på det spørgsmål, du kom med.

Denne side er et indeks snarere end en konklusion. Den organiserer et løbende opdateret bibliotek med 130 artikler om methylenblåt efter de fire forhold, der ændrer, hvad en artikel kan fortælle dig: det niveau, eksperimentet blev udført på, den undersøgte population, administrationsvejen og dosen samt den form af forbindelsen, der blev brugt. Ved siden af denne artikel findes en filtrerbar evidenstabel baseret på samme bibliotek.

Hvad biblioteket faktisk indeholder

De 130 artikler spænder fra 1928 til 2026. Nitten er fra før år 2000. I 2010'erne kom der 59 til, i 2020'erne er der indtil videre tilføjet 29, og i 2000'erne kom der 23 til.

Samlingens sammensætning betyder mere end dens størrelse. Halvtreds artikler er studier med hele dyr. Fireogtredive undersøger væv, celler eller blod uden for kroppen. Otte arbejder med isolerede mitokondrier, fem er molekylære eller biokemiske analyser, og niogtyve er oversigtsartikler, kommentarer eller historiske gennemgange. Fire administrerer methylenblåt til mennesker. Alle fire undersøger methylenblåt hos raske frivillige eller raske voksne.

Det tal er ikke et argument for, at methylenblåt aldrig er blevet afprøvet på patienter; godkendt behandling af methæmoglobinæmi og ifosfamidrelateret encefalopati bygger på klinisk brug, som dette bibliotek kun delvist dækker. Det er en beskrivelse af, hvad læseren finder her, og det ændrer, hvordan resten af samlingen bør læses. En stor mængde dyre- og celleforsøg giver god evidens om mekanismer. Det er ikke evidens for, hvad der sker hos en person, som sluger en kapsel.

De fire studier på mennesker, inklusive dem der gik i den forkerte retning

De stærkeste studier på mennesker i biblioteket kommer fra én forskergruppe, der arbejder med billeddannelse af hjernen.

Et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg omfattede seksogtyve forsøgspersoner i alderen 22 til 62 år, som fik en enkelt lav oral dosis methylenblåt eller placebo. Responset ved funktionel MR steg i den bilaterale insulære cortex under en opgave med vedvarende opmærksomhed og i den præfrontale, parietale og occipitale cortex under en korttidshukommelsesopgave. Antallet af korrekte svar under genkaldelse fra hukommelsen steg med syv procent med en rapporteret sandsynlighed på .01. Den samme gruppe viste derefter i et andet randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, at en enkelt lav oral dosis reducerede den cerebrale blodgennemstrømning i et opgaverelateret netværk under en visuomotorisk opgave, samtidig med at den styrkede forbindelserne i hviletilstand i områder, der forbinder perception og hukommelse. De offentliggjorte rapporter er PubMed 27351678 og PubMed 26961091.

Det tredje studie er det, en opsummeringsside stiltiende ville udelade. Forskere ved King's College London gav to intravenøse doser, 0.5 og 1 mg pr. kilogram til mennesker og 2 og 4 mg pr. kilogram til rotter. Methylenblåt reducerede den samlede cerebrale blodgennemstrømning hos begge arter, reducerede den cerebrale metaboliske omsætning af ilt hos mennesker og reducerede den cerebrale metaboliske omsætning af glukose hos rotter. Forfatterne havde forudsagt det modsatte. Deres offentliggjorte forklaring er, at doserne, selv om de er klinisk relevante, muligvis ligger på den faldende del af en hormetisk dosis-respons-kurve, og at raske frivillige med normal cerebral metabolisme giver begrænset plads til forbedring. Registreringen findes på PubMed 36803299.

Det fjerde studie viser en klar forskel mellem arterne. I rottehepatocytter og i intakte rotter øgede methylenblåt oxidationen af mærket ethanol til kuldioxid med henholdsvis 75 procent og 30 procent. Hos raske frivillige, som fik en dosis baseret på det behandlingsregime, der bruges ved ifosfamidencefalopati, ændrede det ikke noget målbart: ethanols farmakokinetik var upåvirket, og den ændring i forholdet mellem laktat og pyruvat, som ville signalere et skift i cellernes redoxtilstand, udeblev. Rotteforsøget og forsøget på mennesker er ikke enige, og forsøget på mennesker viste et nulresultat. Se PubMed 11022014.

Halvdelen af studierne i dette bibliotek, hvor mennesker får doser af stoffet, rapporterer resultater, der ikke understøtter den populære fremstilling. Forsøgene om hukommelse og koncentration er derfor værd at læse i deres helhed, og hvorfor disse forsøg er vanskelige at blinde er et særskilt problem i sig selv.

"Human" dækker over to forskellige ting

Ud over de fire doseringsstudier arbejder ti artikler med humant materiale uden for kroppen, og opsummeringer har tendens til at placere dem i samme kategori.

En gruppe inkuberede kardiovaskulært fedtvæv, der var udtaget fra femogtyve patienter under hjertekirurgi, med methylenblåt ved 0.1 mikromolar i fireogtyve timer. Ekspressionen af monoaminoxidaseenzymerne faldt, ligesom markørerne for oxidativt stress (PubMed 39167271). Det er god evidens for, at humant væv reagerer på methylenblåt. Det er ikke evidens for, hvad en dosis gør i et levende menneske, fordi intet blev cirkuleret, metaboliseret eller udskilt i det eksperiment.

Den samme skelnen gælder for hud. Humane hudfibroblaster fra raske donorer og patienter med progeria reagerede bedre på methylenblåt end på flere andre antioxidanter, både med hensyn til proliferation og forsinkelse af cellulær senescens, og en rekonstrueret tredimensionel model af menneskehud viste ingen irritation, selv ved høje koncentrationer (PubMed 28559565). Det er reelt stærk evidens for en formulering til lokal anvendelse, men det er stadig ikke et forsøg på mennesker. Hvor evidensen om hud stopper er værd at læse sammen med den.

Hvor artiklerne i biblioteket modsiger hinanden

To omhyggeligt udførte eksperimenter er uenige om en mekanisme, der er blevet gentaget i mange sekundære fremstillinger.

Det første rapporterer, at methylenblåt stadig kan reducere cytokrom c og forbedre respirationen i mitokondrier behandlet med kompleks III-hæmmere, undersøgt i mitokondrier fra rotter, mus og marsvin (PubMed 33669457). Det andet rapporterer, at methylenblåt ikke omgår en antimycinblokade af kompleks III i mitokondrier fra musehjerner (PubMed 30734287). Begge er offentliggjort, begge er metodisk seriøse, og dette bibliotek afgør ikke uenigheden. Enhver fremstilling, der præsenterer omgåelsesmekanismen som afklaret, har udvisket en aktuel faglig uenighed. Kortet over cellebiologiske mål er stedet for detaljerne om mekanismerne.

Forbindelsen og den detalje, artiklerne udelader

Methylenblåt er ikke én og samme ting i denne litteratur. Artiklerne omtaler methylenblåt, methylthioniniumchlorid, reduceret methylthioninium og phenothiazinium-analoger såsom toluidinblåt, og de fire er ikke indbyrdes udskiftelige i kroppen. Forsøgene ved Alzheimers sygdom er det tydeligste eksempel på dette, eftersom en del af det forskningsprogram brugte en reduceret form med andre absorptionsegenskaber frem for det oxiderede farvestof.

Næsten ingen af de 130 artikler angiver kvalitetsgraden af det materiale, de brugte. Metodeafsnittene nævner en leverandør og stopper der. Et histologisk farvestof, et laboratoriereagens og et aktivt stof af farmaceutisk kvalitet kan alle stå som methylenblåt på en indkøbsordre, og de adskiller sig netop ved de urenheder, der følger med dem. Azure B, tungmetaller og restopløsningsmidler er de sædvanlige, og en læser, der vil sammenligne en artikel med et produkt, kan ikke foretage den sammenligning uden et analysecertifikat. Det er grunden til, at kvalitetsgrader er relevante for læseren, før spørgsmål om smag eller dosis overhovedet kommer på tale. De fleste sælgere, der hævder at overholde USP-monografien, tester kun for tungmetaller og behandler det som hele specifikationen. Blupreme tester den fulde specifikation, som omfatter identitet, indholdsbestemmelse, organiske urenheder, restopløsningsmidler, elementære urenheder, gløderest, mikrobiologiske grænseværdier og bakterielle endotoksiner, og offentliggør resultaterne.

Sådan bruges tabellen

Evidenstabellen viser alle 130 artikler med årstal, tidsskrift, studietype og det materiale, der faktisk blev brugt. Studietypen angiver det niveau, eksperimentet blev udført på, og det er den dimension, der ændrer sig hurtigst, når du ruller gennem tabellen. Materialekolonnen er med, så du kan kontrollere klassifikationen, fordi artikler, der blander niveauer, såsom en artikel med en in vitro-analyse efterfulgt af en in vivo-bekræftelse, kun får angivet det dominerende niveau. Du kan filtrere efter studietype, søge i titler, tidsskrifter og arter samt sortere efter år eller titel. En CSV-fil med de samme data findes i samme mappe.

Når du har valgt en artikel, er den sværere færdighed at læse den: at identificere modellen, sammenligningsgrundlaget, endepunktet, tidsforløbet og den usikkerhed, forfatterne vedkender sig. Sådan læser du en enkelt forskningsartikel om methylenblåt dækker dette, og dette indeks går bevidst ikke så langt.

Hvis du vil have en gennemgang, udfald for udfald, af hvad forskning på mennesker understøtter, er oversigten over evidens fra mennesker et bedre udgangspunkt. Denne side besvarer et mere afgrænset spørgsmål: hvilke typer studier findes der, og hvor mange er der af hver.