Methylenblåt mod depression og angst: forsøg, begrænsninger og interaktionsrisiko

Methylenblåt er blevet givet til psykiatriske patienter siden 1890'erne, afprøvet i kontrollerede forsøg siden 1980'erne og undersøgt i dyremodeller, som viser usædvanligt tydelige dosis-respons-kurver. En læser, der søger efter "methylenblåt depression", finder alle tre typer evidens blandet sammen uden de betegnelser, der adskiller dem.

Den skelnen er vigtig. Hele den kontrollerede evidens hos mennesker vedrørende stemningsleje består af to forsøg og ét eksponeringseksperiment i et laboratorium, og begge registrerede forsøg blev afsluttet for mere end et årti siden. Denne artikel gennemgår, hvad hvert af dem viste. Den anbefaler ikke methylenblåt som behandling af en stemningslidelse.

Hvorfor et farvestof endte i litteraturen om stemningslidelser

Methylenblåt var den første fuldt syntetiske forbindelse, der blev brugt som lægemiddel. Monoaminoxidase A, forkortet MAO-A, nedbryder serotonin, og lægemidler, der blokerer enzymet, er etablerede antidepressiva. Ramsay, Dunford og Gillman målte virkningen på oprenset human MAO-A og rapporterede en hæmningskonstant på omkring 27 nanomolar med reversibel hæmning. MAO-B krævede mere end halvtreds gange så høj en koncentration. Det samme molekyle hæmmer også nitrogenoxidsyntase og guanylatcyklase, hvilket er grunden til, at oversigtsartiklen fra 2017 af Delport og kolleger beskriver den antidepressive virkning som rettet mod flere mål frem for som resultatet af én receptor.

Det forklarer, hvorfor dyrestudierne både er lovende og usædvanlige. Hos rotter fremkalder methylenblåt kun antidepressivlignende adfærd i den tvungne svømmetest inden for et bestemt dosisinterval: Eroglu og Caglayan fandt virkninger mellem 15 og 30 mg/kg og ingen ved 60 mg/kg, med den samme omvendte U-kurve for angstdæmpende adfærd. Mikroinjektion i den dorsale periakvæduktale grå substans virkede ved 30 nanomol og ikke uden for dette interval. Det er hormese, og en kurve med den form kan ikke ekstrapoleres opad.

Forsøgene fra 1980'erne og placebodosen, som måske ikke var placebo

Naylor og kolleger gennemførte et toårigt dobbeltblindet overkrydsningsforsøg med 31 patienter med bipolar lidelse, hvor 300 mg dagligt blev sammenlignet med 15 mg dagligt, mens lithiumbehandlingen fortsatte. Sytten gennemførte forsøget, og depressionen var signifikant mindre alvorlig ved den højere dosis.

Designet rummer et problem, som er værd at forstå, fordi det går igen. Femten milligram dagligt blev valgt som "placebo"-arm ud fra antagelsen om, at dosen var inaktiv. Forfatterne noterede derefter deres "tvivl om blindingen og usikkerhed om, hvorvidt 15 mg methylenblåt dagligt kunne betragtes som placebo". Methylenblåt farver urinen blågrøn, så hver patient i overkrydsningsforsøget fik et synligt farvende stof i begge perioder. Hvis den lave dosis ikke var inaktiv, sammenlignede forsøget to aktive doser.

Et kortere forsøg afprøvede 15 mg dagligt mod et egentligt placebo ved svær depressiv sygdom over tre uger hos 35 patienter og fandt signifikant større bedring med methylenblåt. Tre uger og femogtredive patienter er et reelt signal, men et lille et.

Overkrydsningsforsøget ved bipolar lidelse: den stærkeste evidens hos mennesker

Det mest informative forsøg er studiet fra 2017 af Alda og kolleger, registreret som NCT00214877. Det omfattede syvogtredive deltagere med bipolar lidelse type I eller II, som alle tog lamotrigin som deres primære stemningsstabiliserende lægemiddel, og hvor de fleste havde milde eller moderate restsymptomer. Designet var et dobbeltblindet overkrydsningsforsøg med 15 mg dagligt i tre måneder sammenlignet med 195 mg dagligt i tre måneder i tilfældig rækkefølge. Forfatterne angiver klart deres begrundelse for sammenligningen med den lave dosis: "Vi valgte dette design, fordi methylenblåt misfarver urinen, og vi derfor ikke kunne bruge et traditionelt placebo."

I analysen af de 27 patienter, der gennemførte forsøget:

• Depressionen blev mere forbedret ved den højere dosis, med en effektstørrelse på 0.71 på Hamiltons depressionsskala (95% CI 0.15 til 1.25, P = 0.034) og 0.80 på Montgomery-Asbergs depressionsskala (95% CI 0.27 til 1.30, P = 0.020).
• Angsten blev mere forbedret ved den højere dosis, med en effektstørrelse på 0.79 på Hamiltons angstskala (95% CI 0.22 til 1.33, P = 0.028). Punkterne for psykisk angst bar effekten; somatisk angst nåede kun statistisk signifikans i intention-to-treat-analysen.
• Maniske symptomer forblev lave og stabile, uden skift til hypomani eller mani.
• Kognition ændrede sig ikke i nogen af de seks opgaver, herunder verbal indlæring, eksekutive funktioner og erindringshukommelse.

Ti af de 37 udgik, én på grund af blå urin, én fordi angsten steg, og én efter klinisk forværring. Bivirkningerne var forbigående og milde, hovedsageligt svie i urinvejene, diarré, kvalme og hovedpine. Mellem 20 og 27 deltagere tog et antidepressivum eller et antipsykotikum under hele forsøget, og forsøget rapporterede ingen serotonerg toksicitet.

Populationen var ikke svært deprimeret. Ved forsøgets start var scorerne 12.7 på Montgomery-Asberg-skalaen, der går til 60, og 7.6 på Hamilton-skalaen med 17 punkter: restsymptomer hos stabiliserede patienter, ikke unipolar depression. En uafhængig systematisk oversigt fra 2021 over angstbehandling ved bipolar lidelse i remission regner forsøget som ét af kun to farmakologiske studier med et positivt resultat for angst blandt ti undersøgte randomiserede forsøg og bemærker, at stort frafald og mærkbare bivirkninger kan have svækket blindingen.

Det ene kontrollerede angsteksperiment hos mennesker

Det første kontrollerede eksperiment med methylenblåt og angst hos mennesker var ikke et behandlingsforsøg, men et eksperiment med hukommelseskonsolidering. Telch og kolleger rekrutterede voksne med udtalt klaustrofobisk frygt, som hver gennemførte seks eksponeringsforsøg på fem minutter i et lukket kammer. Umiddelbart bagefter, og kun bagefter, fik de 260 mg methylenblåt eller placebo under dobbeltblinding. En ny test en måned senere i et andet kammer målte, om frygten vendte tilbage.

Resultatet delte gruppen. Deltagere, der afsluttede deres eksponeringssession med lidt frygt, fastholdt denne forbedring væsentligt bedre med methylenblåt, mens de, der stadig var bange ved afslutningen, klarede sig dårligere end med placebo. Lægemidlet ser ud til at forstærke den indlæring, der fandt sted, så en session, der konsoliderede frygt, førte til mere frygt. Kontekstuel hukommelse blev forbedret uanset hvad, hvilket bekræfter, at lægemidlet nåede hjernen. Den samme dosis i den samme protokol gav modsatrettede resultater afhængigt af én variabel, som er emnet for hvorfor kvaliteten af en eksponeringssession afgør dette resultat.

PTSD-forsøget og en uafhængig vurdering

Det større opfølgende studie var Zoellner og kollegers randomiserede forsøg ved kronisk PTSD, registreret som NCT01188694. Toogfyrre patienter modtog fem daglige sessioner med forestillingsbaseret eksponering efterfulgt af 260 mg methylenblåt, det samme forløb efterfulgt af placebo eller blev sat på en venteliste, hvor de senere modtog standardbehandling med forlænget eksponering.

På det primære effektmål, PTSD-symptomskalaen vurderet af en uafhængig bedømmer, adskilte methylenblåt sig ikke fra placebo. De offentliggjorte registerresultater viser scorer efter behandling på 17.10 med methylenblåt mod 14.67 med placebo, begge forbedret fra omkring 32 ved forsøgets start. Forskellen var til fordel for placebo.

To sekundære fund pegede i den anden retning. Flere patienter på methylenblåt blev vurderet til at have responderet på behandlingen, med et antal patienter, der skulle behandles for én ekstra behandlingsrespons, på 7.5, og livskvaliteten blev forbedret med en effektstørrelse på 0.58. Gevinsten afhang af arbejdshukommelseskapaciteten snarere end af ændringer i traumerelaterede overbevisninger.

En systematisk oversigt fra 2023 over farmakologisk hukommelsesmodulation i traumefokuseret psykoterapi placerede derefter methylenblåt blandt de stoffer, der ikke viste nogen signifikant effekt på reduktion af PTSD-symptomer. Det er den aktuelle uafhængige vurdering: ikke afkræftet, ikke etableret og ikke tilstrækkeligt underbygget til brug uden for en forskningsprotokol.

Hvad der adskiller populationerne

Læs den sidste kolonne i forhold til den anden, ikke i forhold til resuméet.

Ingen af disse forsøg afprøvede methylenblåt som selvstændig behandling af unipolar depression, og ClinicalTrials.gov angiver intet nyere interventionsstudie ved en depressions- eller angstlidelse end de to ovenstående, som blev registreret i 2003 og 2009. Enhver, der beskriver methylenblåt som et dokumenteret antidepressivum, beskriver en hypotese med en plausibel mekanisme og ét lille positivt forsøg bag sig. Intet forsøg har rapporteret et skift til mani.

Interaktionsrisikoen er grunden til at være forsigtig

Methylenblåt hæmmer MAO-A. Det er det, der gør stoffet interessant i forhold til stemningsleje, og det er også det, der gør det farligt sammen med andre serotonerge lægemidler, herunder de fleste antidepressiva. En MAO-hæmmer tilføjet til en genoptagelseshæmmer øger den serotonerge aktivitet ad to forskellige veje, og kombinationen kan forårsage serotonerg toksicitet, som i nogle tilfælde er dødelig.

Det intravenøse produkt har en fremhævet advarsel i en boks om dette. FDA advarede om interaktionen i 2011 og indsnævrede senere sit fokus til intravenøs administration og bestemte antidepressiva. Methylenblåt indgår også i nogle smertestillende produkter til urinvejene, hvilket var baggrunden for mindst ét tilfælde efter oral indtagelse hos en patient, der tog flere serotonerge lægemidler. Guiden til lægemiddelinteraktioner gennemgår risikoen efter lægemiddelklasse og administrationsvej.

Ingen af forsøgene ved stemningslidelser modsiger bekymringen, men ingen af dem afklarer den heller. Begge blev gennemført med patienter, som for størstedelens vedkommende tog yderligere psykiatrisk medicin, og ingen af dem rapporterede serotonerg toksicitet. Det er beroligende inden for små, overvågede forsøg med eksklusionskriterier, men giver ikke en sikkerhedsmargin for at kombinere stofferne på egen hånd. Serotonerg toksicitet viser sig som uro eller forvirring, feber eller kraftig svedtendens, hurtig puls, rysten, muskelstivhed og ufrivillige ryk, og det er ikke en tilstand, man bør vurdere derhjemme.

Hvad produktets kvalitetsklasse har med det at gøre

To flasker med samme etiket kan være forskellige med hensyn til, hvad de ellers indeholder. Overensstemmelse med USP-monografien er det, en køber kan kontrollere, og et produkt, der ikke opfylder den, er sandsynligvis af tekstilkvalitet. Det kan indeholde organiske urenheder som Azure B og Azure C, rester af opløsningsmidler og tungmetaller i mængder, som en farmaceutisk specifikation sætter grænser for.

De fleste sælgere, der bruger formuleringen "testet af tredjepart", tester kun for tungmetaller og præsenterer derefter dette ene testpanel, som om det opfyldte hele specifikationen. Blupreme tester efter den fulde USP-specifikation: identitet, renhed, organiske urenheder, rester af opløsningsmidler, elementære urenheder, gløderest, mikrobiologiske grænseværdier og bakterielle endotoksiner og offentliggør analysecertifikatet for hvert parti. At læse det korrekt betyder at kontrollere partinummer, laboratorium, metoder og grænseværdier frem for blot at lede efter en markering af, at produktet har bestået.

Den ærlige konklusion

Forsøget ved bipolar lidelse er den stærkeste evidens hos mennesker, og det viser en moderat effekt som tillægsbehandling på restsymptomer i en stabiliseret population med milde symptomer. Forsøget ved svær depression varede tre uger og omfattede femogtredive patienter. Klaustrofobieksperimentet viser en reel effekt på hukommelseskonsolidering, som kan virke i begge retninger. PTSD-forsøget gentog ikke effekten på sit primære effektmål. Intet er blevet afprøvet siden.

Sådan ser en lovende mekanisme ud, før den bliver til en behandling, og sådan ser det også ud, når en forbindelse sælges på grundlag af sin mekanisme frem for sine resultater. Hvis du tager et ordineret antidepressivum, en MAO-hæmmer, et opioid eller et andet serotonergt lægemiddel, hører den liste til i begyndelsen af samtalen, før ethvert spørgsmål om dosis. Det samlede forskningsbibliotek giver en oversigt over de forsøg og eksperimentelle studier, der ligger bag disse udsagn. Begynd med oversigten over bivirkninger og kontraindikationer og gennemgangen af, hvad forskningen hos mennesker understøtter, og læs evidensen specifikt ved bipolar lidelse, hvis det er din diagnose. Stop ikke med ordineret medicin for at gøre plads til et eksperimentelt middel.