Methylenová modř při spánkové apnoi a chrápání: ověření tvrzení

Na fórech o spánku koluje tvrzení zhruba v této podobě. Methylenová modř zlepšuje využití kyslíku v buňkách, říkají lidé, a po několika dnech užívání přestali chrápat, přestali se budit s lapáním po dechu a začali celou noc dýchat bez masky. Farmakologie, o kterou se tvrzení opírá, není vymyšlená. Methylenová modř skutečně ovlivňuje přenos elektronů v mitochondriích. Argument ale přeskakuje jeden krok: spánková apnoe je mechanické selhání horních dýchacích cest a změna toho, jak buňka nakládá s kyslíkem, nijak nemění to, zda hrdlo zůstane průchodné.

Tato mezera odděluje tři věci, o kterých se mluví, jako by byly jednou: samotný stav, měření, která jej vymezují, a popisovaný prožitek lepší noci.

Jde o problém s průchodností

Během spánku se uvolňují svaly, které udržují hrdlo otevřené. U některých lidí se dýchací cesty zúží natolik, že proudící vzduch rozkmitá měkké tkáně, a tyto vibrace jsou chrápání. U jiných se dýchací cesty na deset sekund nebo déle zcela uzavřou, což je apnoe, nebo se zúží natolik, že poklesne proudění vzduchu a hladina kyslíku, což je hypopnoe. Událost končí, když klesající hladina kyslíku a rostoucí hladina oxidu uhličitého vyvolají krátké probuzení, obnoví se svalový tonus, dýchací cesty se otevřou a člověk znovu usne.

Rozhodující proměnné souvisejí s anatomií a chováním. Tvar čelisti, kořen jazyka, obvod krku, průchodnost nosu, poloha těla, alkohol, sedativa a hloubka spánku ovlivňují, jak často se dýchací cesty uzavírají. Látka, která mění způsob, jakým buňka nakládá s kyslíkem, do tohoto seznamu vůbec nepatří. Proto nelze vysvětlení založené na mechanismu účinku přenést na tento problém, jakkoli mohou být jeho jednotlivé části přesné. Popisuje jiný systém.

Co spánkové vyšetření počítá a co ne

Polysomnografie zaznamenává proudění vzduchu u nosu a úst, dechové úsilí pomocí pásů kolem hrudníku a břicha, saturaci kyslíkem pomocí sondy na prstu, zvuk chrápání, polohu těla a elektrickou aktivitu mozku spolu se signály očních pohybů a svalů brady, aby bylo možné vyhodnotit spánková stadia a krátká probuzení. Domácí vyšetření spánkové apnoe tento soubor omezuje, obvykle na proudění vzduchu, dechové úsilí, oxymetrii a polohu.

Z těchto záznamů se získávají číselné údaje. Index apnoe–hypopnoe je počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku. Index desaturací kyslíkem počítá poklesy saturace za hodinu. Index probouzecích reakcí počítá přerušení spánku za hodinu. Vedle nich vyšetření uvádí celkovou dobu spánku, efektivitu spánku, dobu bdění po usnutí a čas v jednotlivých spánkových stadiích.

Pro posouzení jakéhokoli tvrzení o léčbě je podstatné následující. Každé z těchto čísel měří něco, co se stalo během konkrétní noci. Žádné z nich neměří sklon dýchacích cest ke kolapsu. Tento sklon se z průběhu noci odvozuje a závěr je jen tak spolehlivý, jak reprezentativní daná noc byla.

Ani počty událostí nejsou stálé. U člověka, který stráví větší část noci na boku, se zaznamená méně událostí. Poloha těla, spánkové stadium, ucpaný nos, nedávná konzumace alkoholu, změna hmotnosti, typ snímače proudění vzduchu a pravidla vyhodnocování ovlivňují výsledek a první noc v laboratoři bývá často horší než druhá. Ať už tvrzení o léčbě potřebuje cokoli dalšího, potřebuje uspořádání studie, které obstojí i vzhledem k tomu, že dvě po sobě jdoucí noci u stejného neléčeného člověka mohou přinést rozdílné výsledky.

Lepší noc není naměřená změna

Příznaky, podle kterých lidé jednají, jsou dojmy: chrápání se zmírnilo, lapání po dechu ustalo, spal jsem lépe, mám více energie. Jsou to skutečné prožitky, ale zároveň špatná měřítka obstrukce dýchacích cest.

Epworthská škála spavosti žádá člověka, aby ohodnotil, jak pravděpodobně by podřimoval v osmi běžných situacích. Pittsburghský index kvality spánku se ptá na předchozí měsíc. Oba vycházejí z toho, jak člověk popisuje sám sebe, a právě proto se snadno vyplňují a jejich výsledky se mohou snadno změnit, aniž by se změnil základní problém. Lidé vyhledávají léčbu, když se cítí nejhůře, takže první měření je už vychýlené směrem k horším hodnotám a následující má tendenci vypadat lépe už jen z tohoto důvodu. Každý, kdo ví, že podstoupil léčbu, očekává zlepšení.

Existují konkrétní způsoby, jak se noc může zlepšit beze změny v dýchacích cestách. Krátké probuzení, které tříští spánek, může nastat bez výrazné desaturace a během noci s hlubokým spánkem jich bývá méně. U člověka, který náhodou stráví noc na boku, se zaznamená méně událostí. Nic z toho není klamání; je to běžný důvod, proč se subjektivní výpovědi a vyhodnocená vyšetření rozcházejí.

Kde methylenová modř skutečně působí

Methylenová modř je redoxní barvivo. Přijímá a předává elektrony a může je přenášet z částí elektronového transportního řetězce na cytochrom c. V izolovaných mozkových mitochondriích zvýšila tvorbu ATP a obnovila membránový potenciál při inhibici komplexu I nebo komplexu III. V myších hepatocytech chránila buňky, jejichž transport elektronů byl zablokován dvěma léčivy, a v astrocytech zbavených glukózy i kyslíku zlepšila buněčné dýchání.

Při bližším čtení podrobností se obraz mění. Ve stejných mozkových mitochondriích methylenová modř zvýšila tvorbu peroxidu vodíku a klidovou spotřebu kyslíku, zatímco dýchání stimulované ADP zůstalo nezměněné. Vyšší spotřeba kyslíku v nečinné mitochondrii neznamená více vyrobené energie. V izolovaných mitochondriích potkaních jater rostoucí koncentrace snižovaly poměry respirační kontroly a vyvolávaly bobtnání, což autoři popsali jako rozpojení oxidativní fosforylace. Methylenová modř tedy jednoduše nezvyšuje účinnost dýchání; mění propojení mezi spotřebou kyslíku a tvorbou ATP, a to směrem, který závisí na koncentraci.

Klasická verze vysvětlení, podle níž methylenová modř inhibuje signalizaci oxidu dusnatého, je také méně přímočará, než se obvykle podává. V kultivovaných buňkách hladké svaloviny plicních tepen byla inhibice hromadění cyklického GMP vyvolaného nitrovazodilatátory a relaxačním faktorem odvozeným z endotelu napodobena tvorbou superoxidu a methylenová modř sama superoxid vytvářela. V kultivovaných endoteliálních buňkách bez dostupné glukózy koncentrace nad přibližně 5 micromolar zvyšovaly nitrobuněčný oxidační stres. Přehled literatury o vztahu mezi dávkou a odpovědí popisuje tento vzorec jako hormetický: střední dávky zvyšují aktivitu cytochromoxidázy a vyšší dávky ji snižují. S rostoucí dávkou se směr účinku obrací.

Další dvě měření ukazují totéž. U psů methylenová modř změnila poměr laktátu k pyruvátu v arteriální krvi, ukazatel redoxního stavu tkání, a srdeční výdej, srdeční frekvenci i arteriální tlak ponechala v podstatě beze změny. U lidských dobrovolníků, kterým byla methylenová modř podána nitrožilně, celkový průtok krve mozkem spíše klesl, než vzrostl, což se obtížně slučuje s představou, že látka dodává do mozku více kyslíku.

Měřitelná biochemická změna bez odpovídající funkční změny je vzorec, který musí tvrzení překonat, nikoli důkaz, že už bylo prokázáno.

Tři argumenty, které tuto mezeru nepřeklenují

První se týká nosu. Ucpaný nos vede lidi k dýchání ústy a dýchání ústy zhoršuje chrápání, takže je lákavé léčit nosní příznaky a očekávat zlepšení celého problému. Průchodnost nosu je jedním z faktorů přispívajících k poruchám dýchání ve spánku. Není to však samotný kolaps. K obstrukci při spánkové apnoi dochází za měkkým patrem a u kořene jazyka, dále po směru proudění od nosu, a nic v publikovaných pracích o methylenové modři neukazuje, že by tyto oblasti otevírala.

Druhý je mitochondriální argument, který zaznívá nejčastěji. Účinnější využívání kyslíku buňkami je výpověď o metabolismu tkání. Apnoe je výpověď o proudění. Během obstrukční události klesá hladina kyslíku v arteriální krvi proto, že vzduch přestal proudit, nikoli proto, že jej buňky přestaly využívat. Lepší přenos elektronů uvnitř mitochondrie znovu neotevře uzavřený hltan, a pokud methylenová modř zvyšuje klidovou spotřebu kyslíku, zatímco spřažené dýchání zůstává nezměněné, otázka, kterou při noci s nedostatkem kyslíku vyvolává, se týká poptávky, nikoli dodávky.

Třetí je osobní zkušenost. Člověk, který vyzkouší methylenovou modř, nemůže sám na sobě provést zaslepenou studii a u této látky je problém mimořádně výrazný: jde o sytě zbarvené barvivo. Moč zmodrá a stejně se může zbarvit i pot a slzy. Methylenová modř je také silný reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy A, což při užívání ústy mění způsob, jakým střevo zpracovává aminy z potravy, a nese doložená rizika interakcí se serotonergními léky. Stimulační účinek tohoto typu lze snadno vnímat jako lepší spánek, aniž by šlo o změnu v dýchacích cestách.

Nic z toho neznamená, že se člověk mýlí ve vnímání vlastních nocí. Znamená to, že zprávu o lepší noci musí doprovázet měření, než se z ní stane tvrzení o apnoi.

Co by tvrzení muselo prokázat

Věrohodné tvrzení, řečeno přímo, vypadá takto.

Diagnóza potvrzená vyhodnoceným spánkovým vyšetřením před zahájením léčby, s uvedenou závažností, aby existoval výchozí stav pro srovnání.
Souběžná kontrolní skupina s náhodným rozdělením účastníků. Protože se počty událostí mění samy od sebe, nekontrolovaná série měření před léčbou a po ní nedokáže oddělit účinek léčby od tohoto kolísání. Zkřížené uspořádání je lákavé, ale přináší vlastní problémy: barva moči výrazně napovídá, ve které fázi se účastník nachází.
Otevřený popis zaslepení. Studie viditelně zbarvené sloučeniny musí uvést, jak se vypořádala s tím, že účastníci mohou poznat, do které skupiny patří; jednou z možností je placebo se stejným zbarvením.
Objektivní primární sledovaný ukazatel: změna počtu událostí za hodinu nebo indexu desaturací oproti výchozí hodnotě. Skóre dotazníků patří mezi sekundární ukazatele, kde je lze poctivě uvést, aniž by na nich tvrzení stálo.
Dostatek zaznamenaných nocí k zohlednění rozdílů mezi jednotlivými nocemi, což obvykle znamená více než jednu noc za každé zkoumané podmínky.
Dodržování léčby měřené, nikoli předpokládané.
Zprávy o bezpečnosti odpovídající dané populaci, která zahrnuje i lidi užívající serotonergní léky.
Plán sledovaných výsledků a analýzy stanovený před sběrem dat.

Součástí tohoto článku je pracovní list, který můžete vyplnit při posuzování jakéhokoli konkrétního tvrzení: pracovní list pro porovnání výsledků. Samostatný soubor HTML funguje i offline, pokud jej uložíte a otevřete v prohlížeči.

Kdyby studie u lidí s potvrzeným onemocněním zjistila významný pokles počtu událostí za hodinu, byl by to pozoruhodný výsledek a vyžadoval by vysvětlení, jak sloučenina působící na přenos elektronů ovlivnila hltan.

Související čtení v této sérii: důkazy o methylenové modři a spánku, které se věnují nespavosti a načasování užívání, a souběžné posouzení methylenové modři při CHOPN a nízké hladině kyslíku. Pokud tyto informace využíváte v praxi, jsou důležité dvě stránky: jak methylenová modř ovlivňuje pulzní oxymetrii a laboratorní testy, protože barvivo v krvi mění údaje některých přístrojů, a seznam otázek o methylenové modři pro lékaře.

Co dělat místo toho a co stojí za ověření

Nic z výše uvedeného není důvodem k ukončení léčby přetlakem v dýchacích cestách ani k vynechání diagnostického spánkového vyšetření. Ty zůstávají referenčním standardem a noc s přístrojem poskytuje měření, která doplněk stravy poskytnout nemůže.

Pokud užíváte methylenovou modř z jiného důvodu a špatně spíte, nechte spánek změřit, místo abyste o něm pouze vyvozovali závěry. Ptejte se na čísla: kolik událostí za hodinu, index desaturací, kolik času bylo stráveno se saturací pod devadesáti procenty a index probouzecích reakcí. Právě tyto hodnoty musí léčba změnit.

Jediná proměnná, kterou může kupující skutečně ověřit, je obsah produktu. Čistota odlišuje materiál, který splňuje lékopisnou specifikaci, od materiálu, který ji nesplňuje, a praktickou cestou k nejvyšší dostupné čistotě je soulad s monografií Lékopisu Spojených států pro methylenovou modř. Mnozí prodejci, kteří tento soulad deklarují, testují pouze těžké kovy a tím končí. Blupreme spolupracuje s farmaceutickým výrobcem, testuje celou specifikaci včetně totožnosti, čistoty, organických nečistot, zbytkových rozpouštědel, elementárních nečistot, zbytku po žíhání, mikrobiálních limitů a bakteriálních endotoxinů a zveřejňuje úplný certifikát analýzy pro danou šarži. Tato dokumentace vám říká, co je v materiálu. Neříká vám, že materiál léčí spánkovou apnoi.