Article
El blau de metilè i el trastorn bipolar: anàlisi de la recerca clínica
La versió breu
El blau de metilè s'ha estudiat en el trastorn bipolar des de fa més temps del que la majoria de persones s'imaginen, començant a la dècada de 1970, quan els investigadors buscaven alternatives i complements al liti. El conjunt de l'evidència és petit: una sèrie oberta de casos, dos assaigs controlats històrics i un estudi modern aleatoritzat i creuat. El senyal coherent entre aquests estudis és la millora dels símptomes depressius i residuals quan s'afegia blau de metilè al tractament existent. Cap estudi va mostrar un efecte antimaníac, i cap estudi va produir un senyal clar de viratge maníac, tot i que les mostres eren massa petites per resoldre la qüestió del viratge. Qualsevol persona que avaluï aquest compost hauria d'interpretar aquests estudis com a estudis de tractament complementari, no com a evidència de monoteràpia, i hauria de valorar les advertències sobre interaccions abans d'extreure'n cap conclusió pràctica.
Per què el trastorn bipolar va atreure l'atenció des del principi
La justificació mai no va ser que el blau de metilè semblés un estabilitzador de l'estat d'ànim convencional. Estructuralment s'assembla a les fenotiazines, i els primers investigadors van plantejar la hipòtesi que podria reduir el vanadat plasmàtic a una forma menys activa, alterant l'activitat de l'ATPasa de sodi-potassi implicada en els cicles de l'estat d'ànim. Com a prova de concepte, Naylor i els seus col·laboradors van tractar dos pacients amb cicles continus i van observar períodes eutímics més llargs, fet que va motivar tot el que va venir després. El relat històric de Howland sobre el blau de metilè en psiquiatria situa aquest treball en context i ressegueix l'evolució del compost des de precursor de les fenotiazines fins a psicòtrop experimental.
Els treballs mecanístics posteriors van reformular la justificació al voltant de la funció mitocondrial i l'equilibri redox. La disfunció mitocondrial s'ha implicat en el trastorn bipolar a través d'estudis familiars, troballes d'expressió gènica post mortem i models animals com el ratolí mutant POLG1, el fenotip del qual, semblant al trastorn bipolar, respon parcialment al liti. La revisió d'Alda de 2019 sobre el blau de metilè en trastorns neuropsiquiàtrics sosté que la capacitat del compost de transferir electrons més enllà dels punts bloquejats de la cadena de transport d'electrons, reduint l'alliberament d'espècies reactives d'oxigen, li confereix valor heurístic com a modulador mitocondrial. Una altra revisió del blau de metilè com a candidat antidepressiu afegeix a aquest panorama mecanístic la inhibició de la MAO-A, el bloqueig de la sintasa d'òxid nítric i de la guanilat-ciclasa, i els efectes antiinflamatoris. Però els mecanismes són hipòtesis. La qüestió clínica és què van mesurar els assaigs i en quines condicions.
Els assaigs, un per un
Sèrie de casos de Narsapur i Naylor: pacients refractaris, tractament obert
El primer informe va ser una sèrie no controlada de 24 pacients amb malaltia crònica o greu que van rebre blau de metilè com a tractament afegit, a 200 o 300 mg diaris, durant períodes que anaven d'uns dies a més d'un any. Dinou tenien un trastorn bipolar (maniacodepressiu), i es va considerar que 14 d'aquests 19 havien millorat clarament, una proporció de resposta del 74 per cent. Tres pacients el diagnòstic bipolar dels quals es considerava incert no van respondre.
Cal interpretar-ho com a generació d'hipòtesis, no com a dades d'eficàcia. No hi havia aleatorització, emmascarament ni cap escala estandarditzada, i la medicació de base es va descriure de manera incompleta. Una xifra del 74 per cent procedent d'una sèrie oberta en pacients refractaris reflecteix tant el judici de l'observador i la selecció com la farmacologia.
Naylor et al. 1986: profilaxi creuada de dos anys amb liti
Aquest va ser el més ambiciós dels primers estudis: un assaig aleatoritzat, de doble cec i creuat de dos anys en 31 pacients amb trastorn bipolar. Cada participant havia de rebre 300 mg diaris durant un any i 15 mg diaris durant l'altre, en ordre aleatori. La dosi de 15 mg va servir de comparador, escollida principalment perquè el canvi de color de l'orina feia impossible emmascarar un placebo realment inert. Un punt crucial és que tots els participants van continuar prenent liti durant tot l'estudi, de manera que es tractava de profilaxi complementària des del principi.
Disset dels 31 van completar els dos anys. Entre els qui van completar l'estudi, els símptomes depressius van ser significativament menys greus durant l'any amb 300 mg que durant l'any amb 15 mg, mentre que la gravetat dels símptomes maníacs no va diferir entre dosis. Es va informar que les taxes d'ingrés van ser més baixes durant l'assaig que abans, tot i que la revisió posterior d'Alda assenyala que això també s'aplicava als períodes amb 15 mg, fet que en complica la interpretació. Els mateixos investigadors van assenyalar els punts febles: mostra petita, un 45 per cent d'abandonaments, escales de valoració simples, emmascarament dubtós i incertesa sobre si els 15 mg eren farmacològicament inerts. Aquesta última preocupació va resultar encertada, com es descriu a continuació.
Estudi de Naylor sobre depressió amb dosis baixes: per què el «placebo» podria haver estat actiu
Una comparació posterior de tres setmanes i de doble cec va avaluar 15 mg diaris davant d'un placebo inert en 35 pacients amb malaltia depressiva greu i va trobar que el blau de metilè era significativament superior. Es tractava d'una cohort de depressió predominantment unipolar, no d'un assaig sobre trastorn bipolar, de manera que correspon a l'evidència general sobre depressió i no a l'apartat del trastorn bipolar. La seva importància per als lectors interessats en el trastorn bipolar és metodològica: la dosi de 15 mg utilitzada com a comparador en tots dos assaigs creuats havia superat, per si mateixa, el placebo inert. Per tant, qualsevol contrast entre tractaments mesurat respecte de 15 mg probablement subestima la diferència total respecte de no rebre res, alhora que implica que cap dels dos assaigs històrics no tenia un braç de placebo real.
Alda et al. 2017: l'assaig creuat modern de tractament complementari
L'estudi més rigorós fins ara va assignar aleatòriament 37 adults amb trastorn bipolar I o II i símptomes residuals a rebre blau de metilè a 195 mg diaris o 15 mg diaris, cadascun durant 13 setmanes, amb un disseny creuat. Es tractava explícitament d'un tractament complementari: tots els participants havien estat estables amb lamotrigina durant almenys tres mesos i van continuar prenent-la; es permetien liti, divalproex, antipsicòtics i antidepressius a dosis estables. L'assaig està indexat a PubMed 27284082. Els símptomes inicials eren lleus o moderats, amb puntuacions mitjanes de depressió de Hamilton al voltant de 7.6 i puntuacions de Montgomery-Asberg properes a 12.7.
Els resultats van afavorir els 195 mg en les mesures de depressió i ansietat. Entre els qui van completar l'estudi, les mides de l'efecte van ser aproximadament de 0.71 a l'escala de depressió de Hamilton, de 0.80 a l'escala de Montgomery-Asberg i de 0.79 a l'escala d'ansietat de Hamilton, totes estadísticament significatives; l'anàlisi que arrossegava l'última observació disponible en els 37 pacients va donar resultats significatius similars. Les puntuacions de mania es van mantenir baixes i estables, sense efecte del tractament, i la bateria cognitiva no va mostrar cap benefici significatiu en les mesures de memòria verbal, funció executiva o atenció. Deu participants es van retirar per motius que incloïen empitjorament dels símptomes bipolars, ansietat, retenció de líquids i retirada del consentiment. Els efectes adversos van ser principalment coïssor transitòria en orinar, molèsties gastrointestinals i cefalea.
Taula dels assaigs clínics: què es va avaluar realment
| Estudi | Disseny i n | Dosi de blau de metilè | Tractament concomitant | Variables de resultat | Resultat clau | Limitacions |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Narsapur i Naylor, sèrie oberta | Sèrie de casos no controlada, 24 en total (19 amb trastorn bipolar) | De 200 a 300 mg diaris, de 3 dies a 19 mesos | Pacients refractaris; pautes de base descrites de manera incompleta | Judici clínic sobre la millora | Es va considerar que 14 dels 19 pacients amb trastorn bipolar havien millorat | Sense control ni emmascarament, variable de resultat subjectiva, exposició heterogènia |
| Naylor et al. 1986 | Assaig creuat de doble cec de 2 anys, 31 participants inicials, 17 el van completar | 300 mg vs 15 mg, un any amb cada dosi | Tots els participants van continuar amb liti | Valoracions dels símptomes de depressió i mania, ingressos | Depressió menys greu amb 300 mg; cap diferència en la mania | Un 45 per cent d'abandonaments, escales simples, emmascarament compromès, 15 mg possiblement actius |
| Estudi de Naylor amb dosis baixes | Assaig controlat aleatoritzat de doble cec de 3 setmanes vs placebo inert, n=35, depressió greu | 15 mg diaris | Medicació de base no descrita adequadament | Gravetat de la depressió | 15 mg superiors al placebo | No era una cohort de trastorn bipolar; el resum indexat no inclou cap mida numèrica de l'efecte |
| Alda et al. 2017 | Assaig creuat de doble cec de 13 setmanes, 37 participants aleatoritzats, 27 el van completar | 195 mg vs 15 mg | Lamotrigina en tots; liti, divalproex, antipsicòtics i antidepressius permesos si es mantenien estables | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, cognició | Millora significativa de la depressió i l'ansietat amb 195 mg; cap efecte sobre la mania ni la cognició | Mostra petita, símptomes residuals (no aguts), polifarmàcia, efectes d'arrossegament, 15 mg possiblement actius |
| Assaig de Naylor sobre mania | Estudi de doble cec sobre mania, n=18 | Detalls no verificables a partir de l'informe indexat | No es pot recuperar de l'informe accessible | Símptomes de mania | Cap benefici antimaníac demostrat | Informe de dues pàgines, sense resum indexat, dosi i escala no verificables |
Interpretar el patró amb honestedat
Tres observacions es mantenen malgrat les limitacions. En primer lloc, la direcció de l'efecte és coherent: els símptomes depressius i residuals van millorar amb la dosi més alta en tots dos estudis controlats sobre trastorn bipolar, amb mides de l'efecte moderades en l'assaig modern. En segon lloc, res en aquesta literatura no avala una afirmació d'efecte antimaníac. L'assaig específic sobre mania va ser negatiu, i els estudis creuats no van trobar cap diferència en la mania; això és absència d'eficàcia antimaníaca, no evidència d'estabilització de l'estat d'ànim en tots dos pols. En tercer lloc, no va aparèixer cap senyal de mania emergent durant el tractament, però aquesta afirmació té poc pes. Les puntuacions inicials de mania eren properes a zero i les mostres exposades eren de desenes de persones, de manera que aquests estudis no podien haver detectat un risc de viratge d'una magnitud clínicament rellevant. La formulació correcta és que no es va observar cap senyal de viratge, no que es descartés el risc de viratge.
Cal destacar dos problemes metodològics perquè afecten tot el conjunt de l'evidència. L'emmascarament estava compromès de manera estructural en tots els estudis creuats, ja que el blau de metilè canvia el color de l'orina i el comparador de dosis baixes es va escollir precisament per imitar aquest efecte tot assumint que era inactiu. I aquesta suposició va fallar: la dosi baixa va superar el placebo inert en depressió, cosa que significa que els contrastos decisius eren comparacions de dosis entre dues pautes potencialment actives, no proves de fàrmac contra placebo. Les mides de l'efecte mesurades d'aquesta manera són difícils d'interpretar i no es poden agrupar amb les dels assaigs convencionals d'antidepressius controlats amb placebo.
Aquí és important respectar els límits de l'àmbit estudiat. Aquests són assaigs sobre trastorn bipolar amb variables de resultat pròpies del trastorn bipolar, i no s'han de barrejar amb evidència d'altres poblacions. Els lectors interessats en la literatura d'àmbits propers haurien de consultar per separat les troballes sobre ansietat, la recerca sobre cognició i el perfil de seguretat i interaccions, ja que cadascun implica dissenys d'estudi i consideracions de risc diferents.
Context de seguretat en la polifarmàcia del trastorn bipolar
Dues advertències són directament rellevants per als pacients amb trastorn bipolar, als quals sovint es prescriuen agents serotoninèrgics. El blau de metilè i el seu metabòlit Azure B són inhibidors reversibles potents de la MAO-A, i l'administració conjunta amb ISRS, IRSN i altres fàrmacs serotoninèrgics pot precipitar una síndrome serotoninèrgica. Gairebé tots els casos de toxicitat publicats van implicar blau de metilè intravenós, i l'assaig modern sobre trastorn bipolar va permetre antidepressius en 20 dels 37 participants sense cap esdeveniment serotoninèrgic, però aquesta experiència limitada no anul·la l'advertència d'interacció, i la informació actual del producte intravenós inclou una advertència destacada dins d'un requadre sobre aquest punt. D'altra banda, el dèficit de glucosa-6-fosfat-deshidrogenasa és una contraindicació perquè el blau de metilè pot desencadenar hemòlisi, i l'assaig modern va excloure aquests pacients. Qualsevol persona que combini aquests agents necessita supervisió clínica; es tracta de farmacologia amb riscos reals, no d'una interacció innòcua amb un suplement.
En quin punt queda la qüestió
La literatura sobre el blau de metilè en el trastorn bipolar és escassa, antiga i suggeridora, i s'hi afegeix un estudi pilot modern sòlid. El resum honest és aquest: el blau de metilè com a tractament complementari, a aproximadament 195 a 300 mg diaris, va alleujar repetidament els símptomes depressius i residuals en mostres petites, va mostrar un senyal de millora de l'ansietat en una ocasió, no va mostrar cap benefici cognitiu ni cap efecte antimaníac, i no va mostrar cap senyal de viratge maníac que aquestes mides de mostra poguessin detectar. No s'han fet assaigs més grans amb un control amb placebo real, poblacions amb depressió bipolar aguda, monitoratge preespecificat del viratge maníac i procediments d'emmascarament adequats. Fins que es facin, el blau de metilè continua sent un tractament complementari en fase d'investigació en aquest context, prou interessant per continuar estudiant-lo, però amb una evidència massa escassa per fonamentar conclusions.