Blau de metilè per a la neuropatia i el dolor: quines afeccions s'han estudiat?

El blau de metilè alleuja la neuropatia i el dolor? Sembla una sola pregunta, però la bibliografia en respon diverses de diferents. Un colorant injectat en un disc intervertebral, un colorant injectat sota la pell perianal, un colorant administrat per infusió en una vena i un colorant utilitzat per fer esbandides bucals comparteixen el nom, però posen a prova conceptes diferents amb principis de funcionament diferents. Els resultats d'un no es poden traslladar als altres.

Penseu-hi com quatre conceptes amb una mateixa etiqueta. El primer destrueix o dessensibilitza petites terminacions nervioses que creixen dins d'un disc lesionat. El segon adorm o calma els nervis cutanis al lloc de la injecció. El tercer actua de manera sistèmica sobre el sistema nerviós a través de la circulació. El quart recobreix una superfície lesionada per alleujar el dolor local. Un cop es té present aquesta distinció, l'evidència s'ordena ràpidament i la mancança es fa evident: l'afirmació popular fa referència al tercer concepte, administrat com un líquid que s'empassa, que és precisament on l'evidència en humans és més escassa.

Matriu d'evidència segons l'afecció i la via

Aquesta taula és l'article en miniatura. Cada fila vincula l'afecció, la via i la intervenció, perquè separar-les és el que permet exagerar les afirmacions sobre el dolor.

Llegiu la columna de la via abans de llegir qualsevol titular. Tots els indicis positius en humans es troben en una fila d'ús local o associat a un procediment. Les files sistèmiques contenen un únic estudi pilot molt petit i un conjunt de cel·les buides.

Dolor lumbar discogènic: un assaig amb resultats espectaculars, una replicació fallida

La història de l'ús intradiscal comença amb un estudi pilot no controlat de 2007 en 24 pacients amb dolor confirmat per discografia i refractari al tractament conservador. Després d'una única injecció intradiscal de 10 mg de blau de metilè, 21 de 24 van comunicar la desaparició del dolor o un alleujament marcat durant aproximadament 18 mesos de seguiment. Sense un grup control, aquest resultat podria reflectir la selecció dels pacients, l'evolució natural o la lidocaïna administrada conjuntament; per tant, va motivar la pregunta sobre l'eficàcia, però no la va respondre.

El següent pas va ser un assaig de doble cec controlat amb placebo de 2010 en 72 pacients, que comparava blau de metilè més lidocaïna amb solució salina més lidocaïna. Als 24 mesos, les diferències comunicades eren enormes: una reducció mitjana de la puntuació de dolor de 52.5 en comparació amb 0.7 punts i una satisfacció del 91.6% en comparació amb el 14.3%. Un editorial que acompanyava l'estudi es preguntava obertament si allò era una cura per al dolor lumbar, cosa que mostra fins a quin punt l'afirmació semblava excepcional als especialistes en aquell moment.

Les afirmacions excepcionals necessiten replicació, i aquesta replicació no va confirmar els resultats. L'assaig IMBI multicèntric posterior va provar el blau de metilè intradiscal en diversos centres i no va confirmar l'efecte de Peng. Cohorts independents més petites i no controlades van comunicar, en general, taxes de resposta més baixes o que disminuïen amb el temps. El resum honest és que l'evidència és discordant: un èxit sorprenent en un únic centre davant d'una replicació multicèntrica fallida. Aquest patró no estableix un tractament i no diu res sobre el blau de metilè ingerit, que mai no arriba al disc en una concentració comparable. La nostra visió general de l'evidència sobre el dolor crònic situa aquesta controvèrsia al costat d'altres intervencions associades a procediments.

Injecció perianal: indicis reals, abast limitat

El blau de metilè intradèrmic per a la pruïja anal refractària té la trajectòria més llarga de sèries de casos, iniciada el 1990 i continuada amb cohorts de 25, 30, 49 i 103 pacients. Les taxes de resposta semblen altes, sovint amb una majoria sense símptomes després d'una o dues injeccions, però totes les sèries són no controlades. La picor que porta un pacient a sotmetre's a un procediment invasiu pot fluctuar, i les injeccions mateixes comporten efectes d'expectativa; per tant, les taxes d'alleujament no controlades no poden establir l'eficàcia.

L'evidència comparativa més sòlida es troba en un àmbit proper: el dolor postoperatori. Dos assaigs aleatoritzats de blau de metilè intradèrmic perianal en el context d'una hemorroidectomia van trobar puntuacions de dolor més baixes i menys ús de medicació de rescat durant els dies 1 a 3 en l'assaig de 67 pacients i durant els dies 1 a 7 en l'assaig de 97 pacients. Això és evidència analgèsica real per a un procediment, una dosi i una setmana definits. No és evidència per a la neuropatia crònica, i el mecanisme que es planteja és la dessensibilització nerviosa local a la ferida, cosa que una gota ingerida no pot reproduir. La informació sobre com actua el blau de metilè sobre els nervis i els mitocondris explica per què la química local continua sent local.

Ús sistèmic per al dolor neuropàtic: un únic estudi pilot molt petit

Pel que fa a l'afirmació que més interessa als compradors —que el blau de metilè sistèmic alleuja el dolor neuropàtic—, tota l'evidència controlada en humans sembla limitar-se a un únic estudi pilot de 2015 en 10 pacients amb dolor neuropàtic crònic resistent al tractament i de causes diverses. El blau de metilè intravenós a 2 mg/kg va superar un control amb una dosi molt baixa en les puntuacions de dolor el dia del tractament i l'endemà, però el benefici pràcticament havia desaparegut al cap de pocs dies. Tres pacients van mostrar una reducció de l'al·lodínia mecànica.

Deu pacients heterogenis i dos dies d'alleujament justifiquen continuar investigant, però no constitueixen una base per a un tractament. Només un participant tenia neuràlgia postherpètica, de manera que tampoc no és un assaig sobre aquesta afecció. No s'ha identificat cap assaig en humans de blau de metilè sistèmic que compleixi els criteris per a la neuropatia perifèrica diabètica, la neuràlgia del trigemin o la síndrome de dolor regional complex. Els estudis paravertebrals sobre neuràlgia postherpètica que de vegades apareixen als cercadors combinaven blau de metilè amb un anestèsic local a la columna vertebral, cosa que correspon al concepte associat a un procediment, no al sistèmic.

Esbandides, ferides i articulacions: evidència local que no es pot traslladar

La resta d'indicis en humans són tots locals. Un assaig aleatoritzat de fase 2 de 2022 va trobar que l'esbandida bucal amb blau de metilè en tres concentracions reduïa el dolor per mucositis oral causada pel tractament oncològic més que l'atenció convencional al dia 2. Una esbandida recobreix la mucosa lesionada i s'escup. Citar-la per justificar gotes ingerides confon l'exposició tòpica amb l'administració sistèmica.

De manera similar, recobrir el teixit quirúrgic amb blau de metilè diluït durant una discectomia lumbar va reduir les puntuacions de dolor lumbar en un assaig de triple cec amb 115 pacients, mentre que un assaig d'injecció a l'articulació facetària va comunicar puntuacions de dolor i discapacitat més baixes als 3 i 6 mesos. Cada resultat està lligat al lloc d'administració. Cap d'ells es pot traslladar a un producte oral.

Què mostren els animals i quan el mecanisme pot actuar en sentits oposats

Els models de dolor neuropàtic en rates aporten la plausibilitat mecanística que se cita més sovint. El blau de metilè intratecal va bloquejar la hiperalgèsia tèrmica ja establerta durant unes 4 hores després de la lligadura del nervi ciàtic en un dels primers experiments de 1992, un resultat coherent amb la contribució espinal de la via de l'òxid nítric al cGMP. Treballs posteriors en lesions per constricció crònica van trobar que el blau de metilè era antinociceptiu per si sol i capaç de bloquejar la hiperalgèsia agreujada pel sildenafil, cosa que tornava a implicar la senyalització de l'òxid nítric. Un estudi de 2021 va afegir un segon mecanisme: la supressió directa de l'activitat nerviosa, semblant als efectes sobre els canals de sodi, amb una supressió més duradora que la de la lidocaïna en la preparació estudiada.

Cal retenir un matís, perquè els venedors l'ometen. La bibliografia preclínica sobre l'òxid nítric no mostra de manera uniforme que el blau de metilè equivalgui a un analgèsic. En alguns paradigmes, la mateixa senyalització de l'òxid nítric media l'alleujament del dolor, i el blau de metilè bloqueja aquest alleujament. En la neuropatia diabètica experimental, el blau de metilè va bloquejar l'antinocicepció associada al sildenafil i, per si sol, va augmentar la hiperalgèsia. Els efectes dels mecanismes depenen del model i de la via, una raó més per no interpretar els resultats en animals com a consells de dosificació.

Què no s'ha estudiat i el límit de seguretat

No s'ha identificat cap assaig aleatoritzat ni cap sèrie clínica creïble sobre el blau de metilè ingerit per via oral per al dolor neuropàtic crònic, la neuropatia diabètica, la neuràlgia del trigemin, la síndrome de dolor regional complex o la neuràlgia postherpètica. L'únic assaig sistèmic directe sobre dolor neuropàtic és l'estudi pilot intravenós de 10 pacients amb un indici de benefici d'1 a 2 dies. Els resultats intradiscals, intradèrmics, intraarticulars, paravertebrals i d'esbandides no es poden extrapolar farmacològicament a les gotes de venda al detall, que difereixen en ordres de magnitud pel que fa a la concentració al lloc diana i no s'administren en cap lloc específic mitjançant un procediment.

La confusió entre vies també comporta un advertiment de seguretat. Els compartiments de la columna vertebral no són intercanviables: les exposicions intradiscals, paravertebrals, epidurals i intratecals difereixen farmacològicament i toxicològicament, i la neurotoxicitat greu després de l'exposició intratecal al blau de metilè va motivar un advertiment explícit de perill. A banda d'això, el blau de metilè interacciona amb els medicaments serotoninèrgics i està contraindicat en la deficiència de G6PD. Per tant, qualsevol pacient amb dolor que es plantegi utilitzar-lo necessita consultar primer la visió general dels efectes adversos i les contraindicacions i parlar amb un professional clínic, fent servir aquestes preguntes sobre el blau de metilè per fer al professional clínic.

Com utilitzar aquesta evidència

Qualsevol persona que avaluï el blau de metilè per al dolor hauria de fer tres preguntes sobre cada referència. Quina afecció exactament, perquè la recuperació d'una hemorroidectomia no és neuropatia diabètica. Quina via exactament, perquè l'administració intradiscal o intradèrmica no és una dosi ingerida. I quina variable de resultat durant quin període, perquè uns dies d'alleujament associat a un procediment no són mesos de control de la neuropatia.

Segons l'evidència actual, els indicis analgèsics del blau de metilè en humans es limiten a l'administració local o associada a procediments, amb una eficàcia inconsistent entre indicacions. L'evidència sistèmica es limita a un únic estudi pilot intravenós molt petit, i cap evidència clínica avala el blau de metilè de venda al detall administrat per via oral per al dolor neuropàtic o crònic.