Article
Blau de metilè i malària: ús històric i assaigs moderns
El 1891 es van tractar dos pacients amb malària amb un colorant tèxtil blau. Paul Guttmann i Paul Ehrlich havien observat que el blau de metilè tenyia selectivament els paràsits de la malària, i van raonar que un colorant prou selectiu per localitzar el paràsit també podria ser prou selectiu per perjudicar-lo. Tots dos pacients es van recuperar. Aquell experiment va convertir el blau de metilè en el primer antipalúdic sintètic, dècades abans que existís la cloroquina.
Després, el colorant va passar la major part del segle XX perdent terreny. Els fàrmacs sintètics més ben tolerats el van desplaçar i, en l'època moderna, subsistia principalment com a reactiu de laboratori, colorant diagnòstic i medicament d'emergència per a un altre trastorn sanguini. Per tant, el seu retorn a la recerca sobre la malària a Burkina Faso i Mali no responia a la nostàlgia. Els investigadors tenien una hipòtesi concreta: la mateixa química redox que permet al colorant tenyir podria interferir amb les defenses redox del paràsit, i el seu efecte sobre la fase transmissible del paràsit podria aconseguir allò que els fàrmacs estàndard fan poc eficaçment. Per posar a prova aquesta hipòtesi calia especificar sempre la combinació, l'espècie i la variable de resultat, perquè modificar-ne qualsevol canvia la conclusió.
La distinció més àmplia entre medicaments autoritzats i usos en investigació es descriu a el blau de metilè en medicina. La malària se situa en l'àmbit de la investigació: és biològicament actiu i s'ha provat en assaigs en combinació, però no és un tractament estàndard segons les guies.
Per què funcionava el colorant d'Ehrlich i per què es va abandonar
El registre inicial és un cas pràctic sobre com interpretar l'evidència anterior a la metodologia moderna. Una revisió de 1904 de 425 casos publicats va estimar una resposta aproximada del 85 per cent, però aquells casos són anteriors a l'aleatorització, les variables de resultat estandarditzades, la confirmació de l'espècie i la vigilància de les resistències. Demostren que el compost tenia una activitat antipalúdica que mereixia investigar-se, no una taxa de curació comparable a la d'un assaig modern.
L'abandonament responia a motius pràctics, no a una refutació de la seva activitat. El blau de metilè tenyeix l'orina de blau o verd, tenyeix els teixits i provoca molèsties gastrointestinals i urinàries, com ara vòmits i dolor en orinar, a les dosis utilitzades aleshores. Els fàrmacs més nous eliminaven els paràsits sense tenyir el pacient. La revisió històrica que ressegueix el camí del blau de metilè a la cloroquina explica aquest desplaçament, mentre que la revisió dels antipalúdics de fenotiazini recull les propostes mecanístiques que van mantenir l'interès dels investigadors després que el seu ús clínic decaigués.
Pel que fa al mecanisme, el colorant es descriu millor com a actiu en processos redox que no pas com a dirigit a una única diana. Inhibeix la glutatió-reductasa del paràsit en proves in vitro i, alhora, participa en cicles de transferència d'electrons que consumeixen el poder reductor que el paràsit necessita i generen estrès oxidatiu; també s'ha proposat que interfereix en la desintoxicació de l'hem. Encara no és clar quin d'aquests mecanismes predomina dins del pacient. La conseqüència important no és la diana exacta, sinó l'especificitat segons la fase: el blau de metilè és especialment actiu contra els gametòcits, la fase sexual que un mosquit ha d'ingerir perquè la transmissió continuï. Les combinacions estàndard amb artemisinina eliminen els paràsits asexuals que emmalalteixen el pacient, però poden deixar-hi gametòcits madurs. Un fàrmac que escurça el temps durant el qual una persona és portadora de gametòcits o que els fa no infectius actua contra la transmissió mateixa.
Què van provar els assaigs moderns
Tots els resultats moderns que es presenten a continuació corresponen a combinacions. La dosi, el fàrmac associat, l'espècie i la variable de resultat formen part de la troballa.
| Assaig i població | Pauta | Variable de resultat i resultat | Limitació |
|---|---|---|---|
| Burkina Faso 2005, 226 infants de 6 a 59 mesos, malària per falciparum | Cloroquina més 4 mg/kg/day de blau de metilè durant 3 dies en comparació amb cloroquina sola | Resposta adequada al dia 14 d'aproximadament el 56 en comparació amb el 46 per cent; cap avantatge clar | Dosi baixa de colorant en un context de resistència a la cloroquina; prova poc adequada d'una pauta moderna |
| Zoungrana 2008, fase 2, 180 infants de 6 a 10 anys, malària per falciparum | Blau de metilè més artesunat, més amodiaquina, o la combinació estàndard d'artesunat-amodiaquina; colorant a 20 mg/kg/day durant 3 dies | Curació corregida al dia 28 del 62, 95 i 82 per cent, respectivament; eliminació més ràpida amb la combinació amb artesunat; tots dos braços amb colorant van reduir la presència de gametòcits els dies 3, 7 i 14 | Assaig obert amb braços petits; la baixa curació amb la combinació amb artesunat mostra que el fàrmac associat determina el resultat |
| Coulibaly 2015, fase IIb, 193 infants en el conjunt d'anàlisi d'eficàcia, malària per falciparum | Artesunat-amodiaquina més 15 mg/kg/day de colorant durant 3 dies en comparació amb la mateixa combinació sola | Gametòcits detectats per microscòpia al dia 7: 1.2 en comparació amb 8.9 per cent; eliminació de paràsits asexuals lleugerament més ràpida; curació corregida similar, aproximadament del 80 en comparació amb el 85 per cent | El principal benefici va ser la prevalença de gametòcits, no la curació; més vòmits i hemoglobina transitòriament més baixa amb el colorant |
| Mali 2018, fase 2, 80 homes amb activitat normal de G6PD i infecció asimptomàtica per falciparum amb gametòcits | Dihidroartemisinina-piperaquina més 15 mg/kg/day de colorant durant 3 dies en comparació amb l'antipalúdic sol | Entre els participants infectius a l'inici, reducció mediana de la infectivitat per als mosquits del 100 per cent amb colorant en comparació amb una reducció pràcticament nul·la sense colorant al dia 2, mantinguda al dia 7 | Només 11 receptors de colorant infectius en la comparació principal; només homes, només amb activitat normal de G6PD, portadors asimptomàtics; una variable de resultat de transmissió, no un assaig de curació |
| Burkina Faso 2019, 100 infants, malària per falciparum | Artesunat-amodiaquina més colorant en comparació amb la combinació més primaquina en dosi única | Curació corregida d'aproximadament el 96 per cent en tots dos braços; eliminació més ràpida amb el colorant al dia 1; gametòcits al dia 2: 4 en comparació amb 31 per cent, tot i que la primaquina no es va administrar fins al dia 2 | Petit i obert; el moment d'administració fa asimètriques les comparacions primerenques de gametòcits; l'objectiu principal era la seguretat hematològica |
Dos patrons es mantenen en aquests estudis. Primer, el colorant és realment actiu contra Plasmodium falciparum, però, utilitzat sol, elimina els paràsits massa lentament i permet la recrudescència; un petit estudi en adults va concloure que s'hauria de combinar amb un fàrmac d'acció ràpida. Segon, el seu valor afegit més reproduïble respecte d'una combinació moderna triada correctament es troba en els resultats sobre gametòcits i transmissió, més que no pas en una gran millora de la curació convencional. L'estudi d'alimentació directa per membrana a Mali és la demostració més clara d'aquesta segona afirmació, perquè els mosquits alimentats amb sang dels participants tenien una probabilitat molt menor d'infectar-se.
Els límits entre espècies importen tant com els límits entre combinacions. Pràcticament tota l'evidència clínica moderna convincent es refereix a la malària per falciparum. Per a la malària per vivax, el registre clínic consisteix en observacions històriques, a les quals s'afegeixen treballs moderns in vitro i d'alimentació de mosquits, inclosa la sensibilitat al colorant a concentracions nanomolars baixes en aïllats de Tailàndia i Myanmar i un potent bloqueig de la transmissió en un estudi d'alimentació de 2024. Res d'això demostra la curació clínica de les fases sanguínies de vivax, ni aborda els hipnozoïts hepàtics que provoquen les recaigudes de vivax i que requereixen decisions de tractament específiques per a aquesta espècie. Generalitzar un resultat de transmissió de falciparum per fer una afirmació sobre tots els paràsits repeteix l'error més antic d'aquesta literatura. La biblioteca de recerca manté les troballes dels assaigs en humans i les experimentals en columnes separades precisament per aquest motiu.
La seguretat va lligada a la pauta
Cal abordar explícitament tres riscos perquè determinen qui no ha d'experimentar.
La deficiència de glucosa-6-fosfat-deshidrogenasa comporta un risc d'hemòlisi. Una anàlisi conjunta de quatre estudis pediàtrics de Burkina Faso amb 1,005 infants va trobar descensos d'hemoglobina una mica més grans amb l'exposició al colorant en participants amb deficiència completa, amb dos episodis hemolítics en infants amb deficiència o heterozigots tractats amb el colorant. La informació oficial del blau de metilè injectable als Estats Units en contraindica l'ús en persones amb deficiència de G6PD perquè pot produir-se hemòlisi greu. Les pautes orals per a la malària difereixen de la dosi intravenosa d'emergència, de manera que aquesta informació no es pot convertir numèricament en un límit de dosi per a la malària, però el sentit biològic és el mateix. El cribratge i la supervisió han de formar part de qualsevol ús rigorós.
Les interaccions serotoninèrgiques també s'han de considerar. El blau de metilè sistèmic inhibeix la monoaminooxidasa i pot desencadenar una síndrome serotoninèrgica amb inhibidors selectius de la recaptació de serotonina, inhibidors de la recaptació de serotonina i noradrenalina, inhibidors de la monoaminooxidasa i alguns opioides i medicaments per a la tos; s'han notificat casos mortals. La interacció, les contraindicacions i el seguiment es detallen a efectes adversos, contraindicacions i seguretat.
La tolerabilitat és la barrera menys cridanera. L'orina de color blau verdós és esperable i benigna, però prou visible per haver perjudicat l'acceptabilitat des de la dècada de 1890. Els vòmits depenen de la dosi i de la formulació i van provocar retirades dels assaigs pediàtrics; en una comparació posterior, van arribar al 40 per cent dels receptors del colorant en comparació amb el 14 per cent amb primaquina. Un fàrmac que els infants vomiten és un fàrmac l'eficàcia del qual, per a aquests infants, només existeix sobre el paper.
Per què aquesta evidència no avala l'autotractament
Les guies actuals sobre malària requereixen la confirmació del paràsit i seleccionen el tractament segons l'espècie, la gravetat, la distribució geogràfica de les resistències, l'edat i el pes, l'embaràs i l'estat de G6PD, amb les combinacions amb artemisinina com a estàndard per a la malària per falciparum. Res de la literatura sobre el colorant substitueix aquest arbre de decisions. La monoteràpia és massa lenta, l'elecció del fàrmac associat determina la curació, els hipnozoïts de vivax necessiten un tractament separat, l'estat de G6PD en condiciona l'ús i els medicaments serotoninèrgics concomitants generen una interacció perillosa. Un tractament incorrecte pot deixar una infecció recrudescent per falciparum, passar per alt una recaiguda de vivax, provocar hemòlisi i exercir una pressió farmacològica feble que afavoreixi les resistències.
El resum honest és més limitat del que voldrien tant els entusiastes com els detractors. Un colorant del segle XIX té una farmacologia real al segle XXI, i la seva aportació moderna més clara és el bloqueig de la transmissió de falciparum quan s'afegeix a una combinació adequada sota la supervisió d'un assaig. És una troballa sobre la interrupció de la propagació en poblacions estudiades, no una instrucció per tractar-se un mateix.