Metilensko plavilo za apneju u snu i hrkanje: šta bi takva tvrdnja morala dokazati

Forumima o spavanju kruži tvrdnja koja otprilike glasi ovako. Metilensko plavilo poboljšava iskorištavanje kisika u ćelijama, kažu ljudi, a nakon nekoliko dana uzimanja prestali su hrkati, prestali su se buditi hvatajući zrak i počeli su disati tokom cijele noći bez maske. Farmakološko objašnjenje koje prati tu tvrdnju nije izmišljeno. Metilensko plavilo zaista djeluje na mitohondrijski prijenos elektrona. Međutim, u tom obrazloženju preskače se jedan korak: apneja u snu je mehanički poremećaj gornjeg disajnog puta, a promjena načina na koji ćelija koristi kisik ne mijenja to hoće li grlo ostati otvoreno.

Taj jaz razdvaja tri stvari o kojima se govori kao da su jedna: stanje, mjerenja koja ga definiraju i prijavljeno iskustvo bolje prospavane noći.

Problem je u prohodnosti disajnog puta

Tokom spavanja mišići koji drže grlo otvorenim opuštaju se. Kod nekih ljudi disajni put se suzi dovoljno da zrak koji prolazi kroz njega izazove vibriranje mekog tkiva, a ta vibracija je hrkanje. Kod drugih se disajni put potpuno zatvori na deset sekundi ili duže, što je apneja, ili se suzi dovoljno da se smanji protok zraka i padne nivo kisika, što je hipopneja. Događaj završava kada pad kisika i porast ugljendioksida izazovu kratko razbuđivanje, vrati se mišićni tonus, disajni put se otvori i osoba ponovo zaspi.

Relevantne varijable su anatomske i bihevioralne. Oblik vilice, baza jezika, obim vrata, prohodnost nosa, položaj tijela, alkohol, sedativi i dubina sna utječu na to koliko se često disajni put zatvara. Lijek koji mijenja način na koji ćelija koristi kisik ne pripada nijednoj stavci s tog spiska. Zato se objašnjenje mehanizma, koliko god njegovi dijelovi bili tačni, ne može prenijeti na ovaj problem. Ono opisuje drugi sistem.

Šta ispitivanje spavanja broji, a šta ne

Polisomnogram bilježi protok zraka kroz nos i usta, disajni napor pomoću pojaseva oko grudnog koša i trbuha, zasićenost kisikom pomoću sonde na prstu, zvuk hrkanja, položaj tijela i električnu aktivnost mozga, uz kanale za aktivnost očiju i mišića brade, kako bi se mogle ocijeniti faze sna i razbuđivanja. Kućni test za apneju u snu svodi to obično na protok zraka, disajni napor, oksimetriju i položaj tijela.

Iz tih kanala dobivaju se brojevi. Indeks apneja i hipopneja predstavlja broj apneja i hipopneja po satu sna. Indeks desaturacije kisika broji padove zasićenosti po satu. Indeks razbuđivanja broji prekide sna po satu. Uz njih, ispitivanje navodi ukupno trajanje sna, efikasnost spavanja, vrijeme provedeno u budnom stanju nakon uspavljivanja i vrijeme u svakoj fazi sna.

Ovo je dio važan za procjenu svake tvrdnje o liječenju. Svaki od tih brojeva mjeri nešto što se dogodilo tokom određene noći. Nijedan ne mjeri sklonost disajnog puta da kolabira. O toj sklonosti zaključuje se na osnovu te noći, a zaključak je pouzdan samo onoliko koliko je ta noć reprezentativna.

Ni broj događaja nije stabilan. Osoba koja veći dio noći provede na boku imat će manje zabilježenih događaja. Položaj tijela, faza sna, začepljenost nosa, nedavna konzumacija alkohola, promjena težine, vrsta senzora protoka zraka i pravila ocjenjivanja mijenjaju rezultat, a prva noć u laboratoriji često je lošija od druge. Šta god još tvrdnja o liječenju zahtijevala, potreban joj je nacrt ispitivanja koji uzima u obzir činjenicu da dvije uzastopne noći kod iste osobe koja ne prima liječenje mogu dati različite rezultate.

Bolje prospavana noć nije izmjerena promjena

Simptomi na osnovu kojih ljudi djeluju predstavljaju subjektivne procjene: hrkanje se smanjilo, prestalo je hvatanje zraka, bolje sam spavao, imam više energije. To su stvarna iskustva, ali su i slaba mjera opstrukcije disajnog puta.

Epworthova skala pospanosti traži od osobe da ocijeni koliko je vjerovatno da će zadrijemati u osam svakodnevnih situacija. Pittsburghski indeks kvaliteta sna postavlja pitanja o prethodnom mjesecu. Oba se zasnivaju na tome kako osoba opisuje vlastito stanje, zbog čega ih je lako popuniti, a rezultati se lako mogu promijeniti bez promjene osnovnog problema. Ljudi traže liječenje kada se osjećaju najlošije, pa je prvo mjerenje već pristrano prema lošijem stanju, a sljedeće često izgleda bolje samo iz tog razloga. Svako ko zna da je primio liječenje očekuje poboljšanje.

Postoje konkretni načini na koje noć može biti bolja bez promjene u disajnom putu. Razbuđivanje koje fragmentira san može se javiti bez znatne desaturacije, a tokom noći s dubokim snom takvih razbuđivanja ima manje. Osoba koja slučajno provede noć na boku ima manje zabilježenih događaja. Ništa od toga nije obmana; to su uobičajeni razlozi zbog kojih se subjektivni izvještaji i ocijenjena ispitivanja ne podudaraju.

Gdje metilensko plavilo zaista djeluje

Metilensko plavilo je redoks boja. Prima i predaje elektrone i može ih prenositi iz dijelova lanca prijenosa elektrona do citohroma c. U izoliranim mitohondrijama iz mozga povećalo je proizvodnju ATP-a i obnovilo membranski potencijal kada je kompleks I ili kompleks III bio inhibiran. U hepatocitima miševa zaštitilo je ćelije čiji je prijenos elektrona bio blokiran dvama lijekovima, a u astrocitima kojima su bili uskraćeni i glukoza i kisik poboljšalo je ćelijsko disanje.

Kada se pročitaju detalji, slika se mijenja. U istim mitohondrijama iz mozga metilensko plavilo je povećalo stvaranje vodikovog peroksida i povećalo potrošnju kisika u mirovanju, dok je disanje stimulirano ADP-om ostalo nepromijenjeno. Veća potrošnja kisika dok mitohondrija miruje ne znači veću proizvodnju energije. U izoliranim mitohondrijama iz jetre štakora rastuće koncentracije smanjile su omjere respiratorne kontrole i izazvale bubrenje, što su autori opisali kao razdvajanje oksidativne fosforilacije. Metilensko plavilo ne čini disanje jednostavno efikasnijim; ono mijenja spregu između potrošnje kisika i proizvodnje ATP-a, u smjeru koji zavisi od koncentracije.

Klasična verzija objašnjenja, prema kojoj metilensko plavilo inhibira signalizaciju dušikovog monoksida, također je manje jednostavna nego što se obično prikazuje. U kultiviranim glatkim mišićnim ćelijama plućnih arterija, inhibicija nakupljanja cikličnog GMP-a izazvanog nitrovazodilatatorima i relaksirajućim faktorom porijeklom iz endotela reproducirana je stvaranjem superoksida, a i samo metilensko plavilo stvaralo je superoksid. U kultiviranim endotelnim ćelijama bez dostupne glukoze koncentracije iznad približno 5 mikromolara povećale su unutarćelijski oksidativni stres. Pregled literature o odnosu doze i odgovora opisuje taj obrazac kao hormetički: srednje doze povećavaju aktivnost citohrom oksidaze, a veće doze je smanjuju. Smjer djelovanja preokreće se kako doza raste.

Još dva mjerenja ukazuju na isto. Kod pasa je metilensko plavilo promijenilo omjer laktata i piruvata u arterijskoj krvi, pokazatelj redoks stanja tkiva, dok su minutni volumen srca, srčana frekvencija i arterijski pritisak ostali uglavnom nepromijenjeni. Kod ljudskih dobrovoljaca koji su primili metilensko plavilo intravenski, ukupni moždani protok krvi se smanjio umjesto povećao, što je teško uskladiti s idejom da lijek dovodi više kisika u mozak.

Mjerljiva biohemijska promjena bez odgovarajuće funkcionalne promjene predstavlja obrazac koji tvrdnja mora prevazići, a ne dokaz da je već potvrđena.

Tri argumenta koja ne premošćuju taj jaz

Prvi se odnosi na nos. Začepljen nos navodi ljude da dišu na usta, a disanje na usta pogoršava hrkanje, pa je primamljivo liječiti nosne simptome i očekivati poboljšanje cijelog problema. Prohodnost nosa jedan je od faktora koji doprinose poremećajima disanja tokom spavanja. Ona nije sam kolaps. Opstrukcija kod apneje u snu nastaje iza mekog nepca i pri bazi jezika, dalje duž disajnog puta od nosa, a ništa u objavljenim radovima o metilenskom plavilu ne pokazuje da ono otvara te strukture.

Drugi je mitohondrijski argument, koji se najčešće iznosi. Tvrdnja da ćelije efikasnije koriste kisik odnosi se na metabolizam tkiva. Apneja se odnosi na protok. Tokom opstruktivnog događaja nivo kisika u arterijskoj krvi pada zato što se zrak prestao kretati, a ne zato što su ga ćelije prestale koristiti. Bolji prijenos elektrona unutar mitohondrije ne otvara zatvoren ždrijelni prostor, a ako metilensko plavilo povećava potrošnju kisika u mirovanju dok spregnuto disanje ostaje nepromijenjeno, pitanje koje se postavlja tokom noći s niskim nivoom kisika odnosi se na potrebe, a ne na opskrbu.

Treći je anegdotalno iskustvo. Osoba koja proba metilensko plavilo ne može na sebi provesti zaslijepljeno ispitivanje, a kod ovog lijeka problem je naročito izražen: to je boja intenzivne nijanse. Mokraća postaje plava, a mogu i znoj i suze. Metilensko plavilo je također snažan reverzibilni inhibitor monoamin oksidaze A, što pri oralnom uzimanju mijenja način na koji crijeva obrađuju amine iz hrane i nosi dokumentirane rizike interakcija sa serotonergičkim lijekovima. Takav stimulirajući učinak lako se može protumačiti kao bolje spavanje, bez promjene u disajnom putu.

Ništa od ovoga ne znači da osoba pogrešno opisuje vlastite noći. To znači da izvještaj o bolje prospavanoj noći mora biti praćen mjerenjem prije nego što postane tvrdnja o apneji.

Šta bi tvrdnja morala dokazati

Jednostavno rečeno, vjerodostojna tvrdnja izgleda ovako.

1. Dijagnoza potvrđena ocijenjenim ispitivanjem spavanja prije početka liječenja, uz navedenu težinu stanja, kako bi postojala polazna osnova za poređenje.
2. Istovremena kontrolna grupa, uz nasumičnu raspodjelu ispitanika. Budući da se broj događaja mijenja i sam od sebe, nekontrolirana serija mjerenja prije i poslije ne može razdvojiti učinak liječenja od tog pomjeranja. Unakrsni nacrt je privlačan, ali donosi vlastite probleme: boja mokraće snažno upućuje na to u kojem se periodu ispitanik nalazi.
3. Otvoren prikaz postupka zasljepljivanja. Ispitivanje vidljivo obojenog spoja mora objasniti kako je riješena činjenica da ispitanici mogu vidjeti kojoj grupi pripadaju, a placebo usklađene boje jedan je način da se to postigne.
4. Objektivan primarni ishod: promjena broja događaja po satu ili indeksa desaturacije u odnosu na početnu vrijednost. Rezultati upitnika pripadaju spisku sekundarnih ishoda, gdje se mogu pošteno prikazati bez toga da na njima počiva tvrdnja.
5. Dovoljno snimljenih noći da se obuhvate varijacije od noći do noći, što obično znači više od jedne noći u svakom uslovu.
6. Pridržavanje terapije koje je izmjereno, a ne pretpostavljeno.
7. Izvještavanje o sigurnosti prilagođeno populaciji, koja uključuje i osobe koje uzimaju serotonergičke lijekove.
8. Plan ishoda i analize utvrđen prije prikupljanja podataka.

Uz ovaj članak priložen je radni list koji možete popuniti pri procjeni bilo koje konkretne tvrdnje: radni list za poređenje ishoda. Samostalna HTML datoteka radi i bez internetske veze kada je sačuvate i otvorite u pregledniku.

Kada bi ispitivanje pokazalo značajan pad broja događaja po satu kod osoba s potvrđenom bolešću, to bi bio izuzetan rezultat i zahtijevao bi objašnjenje kako je spoj koji djeluje na prijenos elektrona ostvario učinak u ždrijelu.

Povezano štivo u ovoj seriji: dokazi o metilenskom plavilu i spavanju, koji obrađuju nesanicu i vrijeme uzimanja doze, te paralelan slučaj metilenskog plavila kod HOBP-a i niskog nivoa kisika. Dvije stranice važne su ako ovo primjenjujete u praksi: kako metilensko plavilo utječe na pulsnu oksimetriju i laboratorijske testove, jer boja u krvi mijenja ono što neki instrumenti prikazuju, i spisak pitanja koja možete postaviti kliničaru o metilenskom plavilu.

Šta učiniti umjesto toga i jedna stvar koju vrijedi provjeriti

Ništa od navedenog nije razlog za prekid terapije pozitivnim pritiskom u disajnim putevima ili za preskakanje dijagnostičkog ispitivanja spavanja. Oni ostaju referentni standard, a noć provedena uz uređaj daje mjerenja koja dodatak prehrani ne može dati.

Ako uzimate metilensko plavilo iz drugog razloga i loše spavate, neka se vaš san izmjeri umjesto da se o njemu zaključuje. Tražite brojeve: koliko događaja po satu, indeks desaturacije, koliko je vremena zasićenost bila ispod devedeset posto i indeks razbuđivanja. To su vrijednosti koje liječenje mora promijeniti.

Jedina varijabla koju kupac zaista može provjeriti jeste sadržaj proizvoda. Čistoća je razlika između materijala koji odgovara farmakopejskoj specifikaciji i onog koji joj ne odgovara, a praktičan put do najviše dostupne čistoće jeste usklađenost s monografijom Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država za metilensko plavilo. Mnogi prodavači koji tvrde da su s njom usklađeni provjeravaju samo teške metale i na tome staju. Blupreme sarađuje s farmaceutskim proizvođačem, provjerava cjelokupnu specifikaciju, uključujući identitet, čistoću, organske nečistoće, ostatke otapala, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine, te objavljuje potpuni certifikat analize za seriju. Ta dokumentacija govori vam šta se nalazi u materijalu. Ne govori vam da taj materijal liječi apneju u snu.