Метиленово синьо при сънна апнея и хъркане: проверка на твърдението

Във форумите за сън се разпространява твърдение приблизително в следния вид. Метиленовото синьо подобрява използването на кислород в клетките, казват хората, и след няколко дни прием те спрели да хъркат, спрели да се будят, задъхвайки се, и започнали да дишат през цялата нощ без маска. Фармакологичната основа на това твърдение не е измислена. Метиленовото синьо действително взаимодейства с преноса на електрони в митохондриите. Но аргументът пропуска една стъпка: сънната апнея е механично нарушение на горните дихателни пътища и промяната в начина, по който клетката използва кислорода, не променя това дали гърлото остава отворено.

Тази празнина разделя три неща, за които се говори сякаш са едно: състоянието, измерванията, които го определят, и съобщеното усещане за по-добра нощ.

Състоянието е проблем с проходимостта

По време на сън мускулите, които държат гърлото отворено, се отпускат. При някои хора дихателният път се стеснява достатъчно, за да може преминаващият въздух да накара меките тъкани да вибрират, а тази вибрация е хъркането. При други дихателният път се затваря напълно за десет секунди или повече — това е апнея — или се стеснява толкова, че въздушният поток намалява и нивото на кислород спада — това е хипопнея. Събитието приключва, когато намаляващият кислород и повишаващият се въглероден диоксид предизвикат кратко пробуждане, мускулният тонус се възстанови, дихателният път се отвори и човекът отново заспи.

Определящите променливи са анатомични и поведенчески. Формата на челюстта, основата на езика, обиколката на шията, проходимостта на носа, положението на тялото, алкохолът, седативните средства и дълбочината на съня променят честотата, с която дихателният път се затваря. Лекарство, което променя начина, по който клетката използва кислорода, не попада никъде в този списък. Ето защо обяснението на механизма, колкото и точни да са отделните му части, не може да се пренесе тук. То описва друга система.

Какво отчита изследването на съня и какво не

Полисомнографията записва въздушния поток през носа и устата, дихателното усилие чрез колани около гръдния кош и корема, кислородната сатурация чрез сензор на пръста, звука от хъркането, положението на тялото и електрическата активност на мозъка, заедно с канали за очните движения и мускулите на брадичката, за да могат да се оценят стадиите на съня и пробужданията. Домашното изследване за сънна апнея използва по-малко показатели, обикновено въздушен поток, дихателно усилие, оксиметрия и положение на тялото.

От тези канали се получават числови показатели. Индексът на апнея-хипопнея е броят на апнеите и хипопнеите за час сън. Индексът на кислородна десатурация отчита спадовете в сатурацията на час. Индексът на пробужданията отчита прекъсванията на съня на час. Наред с тях изследването отчита общото време на сън, ефективността на съня, времето в будно състояние след заспиване и времето във всеки стадий на съня.

Ето какво е важно при оценката на всяко твърдение за лечение. Всеки от тези показатели измерва нещо, което се е случило през конкретна нощ. Никой не измерва склонността на дихателния път да колабира. Тази склонност се извежда от данните за нощта, а надеждността на извода зависи от това доколко нощта е представителна.

Броят на събитията също не е постоянен. При човек, който прекарва по-голяма част от нощта настрани, ще бъдат отчетени по-малко събития. Положението на тялото, стадият на съня, запушването на носа, скорошният прием на алкохол, промяната в теглото, видът на сензора за въздушен поток и правилата за оценяване влияят на резултата, а първата нощ в лаборатория често е по-лоша от втората. Каквото и друго да е необходимо за едно твърдение за лечение, то изисква дизайн на изследването, който отчита факта, че две последователни нощи при един и същ нелекуван човек могат да дадат различни резултати.

По-добрата нощ не е измерена промяна

Симптомите, въз основа на които хората действат, са впечатления: хъркането намаля, задъхването спря, спах по-добре, имам повече енергия. Това са реални преживявания, но същевременно са неточни измерители на обструкцията на дихателните пътища.

Скалата за сънливост на Епуърт изисква човек да оцени колко вероятно е да задреме в осем ежедневни ситуации. Питсбъргският индекс за качество на съня се отнася до предходния месец. И двата представляват самооценка, което ги прави лесни за попълване, но и лесни за промяна, без основният проблем да се е променил. Хората търсят лечение, когато се чувстват най-зле, така че първото измерване вече е изместено към по-лошия край, а следващото обикновено изглежда по-добро само по тази причина. Всеки, който знае, че е получил лечение, очаква подобрение.

Има конкретни начини една нощ да се подобри без промяна в дихателния път. Пробуждане, което фрагментира съня, може да настъпи без значителна десатурация, а през нощ с дълбок сън такива пробуждания са по-малко. При човек, който случайно прекара нощта настрани, се отчитат по-малко събития. Нищо от това не е заблуда; то е обичайната причина субективните съобщения и оценените изследвания да не съвпадат.

Къде всъщност действа метиленовото синьо

Метиленовото синьо е окислително-редукционно багрило. То приема и отдава електрони и може да ги пренася от части на електроннотранспортната верига към цитохром c. В изолирани мозъчни митохондрии то увеличава производството на ATP и възстановява мембранния потенциал, когато комплекс I или комплекс III е инхибиран. В миши хепатоцити то защитава клетки, чийто електронен транспорт е блокиран от две лекарства, а в астроцити, лишени едновременно от глюкоза и кислород, подобрява клетъчното дишане.

Когато се прочетат подробностите, картината се променя. В същите мозъчни митохондрии метиленовото синьо увеличава образуването на водороден пероксид и повишава консумацията на кислород в покой, без да променя стимулираното от ADP дишане. Повече консумиран кислород, докато митохондрията е в покой, не означава повече произведена енергия. В изолирани чернодробни митохондрии от плъхове повишаващите се концентрации намаляват коефициентите на дихателен контрол и предизвикват набъбване, което авторите описват като разобщаване на окислителното фосфорилиране. Метиленовото синьо не прави просто дишането по-ефективно; то променя свързаността между консумацията на кислород и производството на ATP в посока, която зависи от концентрацията.

Класическата версия на обяснението — че метиленовото синьо инхибира сигнализирането чрез азотен оксид — също е по-сложна, отколкото обикновено се представя. В култивирани гладкомускулни клетки от белодробната артерия инхибирането на натрупването на цикличен GMP, предизвикано от нитровазодилататори и от ендотелния релаксиращ фактор, е възпроизведено чрез генериране на супероксид, а самото метиленово синьо генерира супероксид. В култивирани ендотелни клетки без налична глюкоза концентрации над около 5 микромолара повишават вътреклетъчния оксидативен стрес. Преглед на литературата за зависимостта доза–отговор описва модела като хорметичен: междинните дози повишават активността на цитохромоксидазата, а по-високите дози я намаляват. Посоката на ефекта се обръща с увеличаването на дозата.

Още две измервания показват същото. При кучета метиленовото синьо променя артериалното съотношение лактат/пируват, маркер за окислително-редукционното състояние на тъканите, и оставя сърдечния дебит, сърдечната честота и артериалното налягане практически непроменени. При доброволци, получили метиленово синьо интравенозно, общият мозъчен кръвоток намалява, вместо да се увеличава, което трудно се съвместява с идеята, че лекарството доставя повече кислород на мозъка.

Измерима биохимична промяна без съответстваща функционална промяна е моделът, който едно твърдение трябва да преодолее, а не доказателство, че то вече е потвърдено.

Три аргумента, които не запълват празнината

Първият е свързан с носа. Запушеният нос кара хората да дишат през устата, а дишането през устата влошава хъркането, така че е изкушаващо да се лекуват носните симптоми и да се очаква подобрение на целия проблем. Проходимостта на носа е един от факторите за нарушенията на дишането по време на сън. Тя не е самият колапс. Обструкцията при сънна апнея настъпва зад мекото небце и в основата на езика, след носа по пътя на въздуха, а нищо в публикуваните изследвания за метиленовото синьо не показва, че то отваря тези структури.

Вторият е митохондриалният аргумент, който се използва най-често. По-ефективното използване на кислорода от клетките е твърдение за тъканния метаболизъм. Апнеята е въпрос на въздушен поток. По време на обструктивно събитие артериалният кислород спада, защото въздухът е спрял да се движи, а не защото клетките са отказали да го използват. По-добрият пренос на електрони в митохондрията не отваря затворен фаринкс, а ако метиленовото синьо повишава консумацията на кислород в покой, без да променя свързаното с фосфорилирането дишане, въпросът, който това поставя през нощ с ниски нива на кислород, е за потреблението, а не за доставката.

Третият е личният разказ. Човек, който опитва метиленово синьо, не може да проведе заслепено изпитване върху себе си, а при това лекарство проблемът е особено сериозен: то е ярко багрило. Урината става синя, а същото може да се случи с потта и сълзите. Метиленовото синьо е и мощен обратим инхибитор на моноаминооксидаза A, което при перорален прием променя начина, по който червата обработват амините от храната, и носи документирани рискове от взаимодействия със серотонинергични лекарства. Подобен стимулиращ ефект лесно може да се възприеме като по-добър сън, без да има промяна в дихателния път.

Нищо от това не означава, че човек греши за собствените си нощи. То означава, че съобщението за по-добра нощ трябва да бъде подкрепено с измерване, преди да се превърне в твърдение за апнеята.

Какво би трябвало да докаже твърдението

Казано ясно, едно достоверно твърдение изглежда така.

Диагноза, потвърдена чрез оценено изследване на съня преди започване на лечението, с посочена тежест, за да има отправна точка за сравнение.
Паралелна контролна група с рандомизирано разпределение. Тъй като броят на събитията се изменя сам по себе си, неконтролирана серия от измервания преди и след лечението не може да разграничи ефекта от лечението от тези колебания. Кръстосаният дизайн е привлекателен, но носи свои проблеми: цветът на урината е силна подсказка за това в кой период се намира участникът.
Откровено описание на заслепяването. Изпитване на видимо оцветено съединение трябва да посочи как е решило проблема, че участниците могат да разберат в коя група са, а плацебо със същото оцветяване е един от начините за това.
Обективен първичен краен показател: промяна в броя на събитията на час или в индекса на десатурация спрямо изходното ниво. Резултатите от въпросниците принадлежат към вторичните показатели, където могат да бъдат представени честно, без да служат като основа на твърдението.
Достатъчно нощи със записи, за да се отчетат колебанията от нощ на нощ, което обикновено означава повече от една нощ при всяко условие.
Придържане към лечението, което е измерено, а не прието за даденост.
Докладване на безопасността, съобразено с изследваната популация, която включва хора, приемащи серотонинергични лекарства.
План за крайните показатели и анализа, определен преди събирането на данните.

Към тази статия е включен формуляр, който можете да попълните за всяко конкретно твърдение: формуляр за сравнение на резултатите. Самостоятелният HTML файл работи и офлайн, когато бъде запазен и отворен в браузър.

Ако едно изпитване отчете съществен спад в броя на събитията на час при хора с потвърдено заболяване, това би било забележителен резултат и би изисквало обяснение как съединение, действащо върху преноса на електрони, е достигнало до фаринкса.

Свързани материали от тази поредица: данните за метиленовото синьо и съня, които разглеждат безсънието и времето на прием, както и сходният казус за метиленовото синьо при ХОББ и ниски нива на кислород. Две страници са важни, ако използвате това на практика: как метиленовото синьо влияе на пулсовата оксиметрия и лабораторните изследвания, защото багрило в кръвта променя показанията на някои уреди, и списъкът с въпроси към лекар относно метиленовото синьо.

Какво да направите вместо това и едно нещо, което си струва да проверите

Нищо от изложеното по-горе не е причина да спрете терапията с положително налягане в дихателните пътища или да пропуснете диагностично изследване на съня. Те остават референтният стандарт, а една нощ с апарат дава измервания, които добавката не може да осигури.

Ако приемате метиленово синьо по друга причина и спите лошо, нека сънят ви бъде измерен, вместо да се съди за него по впечатления. Поискайте числата: колко събития на час, какъв е индексът на десатурация, колко време е прекарано със сатурация под деветдесет процента и какъв е индексът на пробужданията. Именно тези стойности трябва да промени едно лечение.

Единствената променлива, която купувачът действително може да провери, е съдържанието на продукта. Чистотата е разликата между материал, който отговаря на фармакопейна спецификация, и такъв, който не отговаря, а практическият път към най-високата налична чистота е съответствието с монографията за метиленово синьо на Фармакопеята на Съединените щати. Много продавачи, които заявяват такова съответствие, изследват само за тежки метали и спират дотам. Blupreme работи с фармацевтичен производител, проверява пълната спецификация, включително идентичност, чистота, органични примеси, остатъчни разтворители, елементни примеси, остатък след накаляване, микробиологични граници и бактериални ендотоксини, и публикува пълния сертификат за анализ за партидата. Тази документация ви казва какво съдържа материалът. Тя не ви казва, че материалът лекува сънна апнея.