Метыленавы сіні і HBOT: ці дадае гіпербарычны кісларод карысць?

На старонцы клінікі прапануюць метыленавы сіні з HBOT для павышэння энергічнасці, паляпшэння кагнітыўных функцый або аднаўлення. Часам дадаюць панэль чырвонага святла і называюць гэты комплекс спалучэннем метыленавага сіняга, чырвонага святла і гіпербарычнага кіслароду. Старонка спасылаецца на мітахондрыі, дастаўку кіслароду і некалькі навуковых прац. Цана пазначана за сеанс. Пытанне, якое варта задаць чытачу, больш канкрэтнае, чым тое, ці выглядае кожны кампанент праўдападобным. Важна, ці выпрабоўваў хто-небудзь менавіта гэтае спалучэнне і ці вымяраў дадатковую карысць у параўнанні з кожным кампанентам паасобку.

Менавіта гэтаму пытанню прысвечаны гэты агляд. Комплекс змяшчае да чатырох умяшанняў, параметры якіх можна змяняць незалежна: ціск у камеры, дозу кіслароду, форму і час увядзення прэпарату, а таксама ўздзеянне святла. Доказы для аднаго кампанента не з'яўляюцца доказамі для ўсяго комплексу, а найбольш пераканаўчы непасрэдны вынік даследавання спалучэння паказвае на ўзмацненне фотадынамічнага знішчэння, а не на агульную стымуляцыю мітахондрый.

Чатыры ўмяшанні пад адной назвай

Першае паняцце — ціск. Клінічная гіпербарычная аксігенатэрапія, звычайна званая HBOT, азначае дыханне кіслародам высокай канцэнтрацыі пры ціску вышэйшым за навакольны, звычайна каля 1.9–3.0 абсалютнай атмасферы, з перыядамі дыхання кіслародам прыкладна ад 90 да 120 хвілін, уключаючы перапынкі на дыханне паветрам. У аднамеснай камеры ціск ствараюць кіслародам; у шматмеснай — паветрам, а пацыент дыхае кіслародам праз капюшон або маску. Ціск і доля кіслароду змяняюцца незалежна, таму выраз «мяккая гіпербарычная тэрапія» без абодвух значэнняў не вызначае ніводнага з іх.

Другое паняцце — дастаўка кіслароду. Пры 2 атмасферах і дыханні чыстым кіслародам колькасць кіслароду, растворанага ў плазме, значна перавышае нармальную, у дадатак да кіслароду, звязанага з гемаглабінам. Менавіта гэтая раствораная фракцыя ляжыць у аснове прызнаных ужыванняў, такіх як газавая эмбалія і парушэнне жыццяздольнасці трансплантатаў, у спісе паказанняў Undersea and Hyperbaric Medical Society. Яна ж абумоўлівае таксічныя эфекты: баратраўму вушэй і пазух, кіслародную таксічнасць для лёгкіх, часовую блізарукасць і сутаргавыя прыступы пры вышэйшым ціску кіслароду.

Трэцяе паняцце — форма прэпарату. У цемры фарбавальнік удзельнічае ў акісляльна-аднаўленчым цыкле і дзейнічае як альтэрнатыўны пераносчык электронаў: прымае электроны з утварэннем лейкаметыленавага сіняга і перадае іх далей, вяртаючыся ў цыкл, як тлумачыцца ў артыкуле пра тое, як метыленавы сіні працуе як перадатчык электронаў. Сюды належаць канкрэтны прэпарат, шлях увядзення, доза ў mg на kg і час увядзення адносна сеанса ў камеры. Амерыканская інструкцыя да ін'екцыйнага прэпарату прадугледжвае яго прымяненне пры набытай метгемаглабінеміі ў дозе 1 mg на kg паводле інфармацыі пра прызначэнне ProvayBlue, але гэта не правераная доза для неабавязковых камбінаваных сеансаў.

Чацвёртае паняцце — уздзеянне святла, якое прысутнічае толькі ў некаторых прапановах. Чырвонае святло з даўжынёй хвалі ад 630 да 680 nm перакрываецца з паласой паглынання фарбавальніка каля 664 nm і можа запускаць хімічныя рэакцыі фотасенсібілізатара; блізкае інфрачырвонае святло 810 nm слаба актывуе фарбавальнік непасрэдна, як разглядаецца ў артыкуле пра метыленавы сіні і тэрапію чырвоным святлом. Даўжыня хвалі, апрамененасць, энергетычная экспазіцыя і інтэрвал паміж увядзеннем прэпарату і асвятленнем вызначаюць рэжым, паводле кіраўніцтва па даўжыні хвалі, апрамененасці і геаметрыі. Чырвонае святло без гэтых значэнняў — аптычны эквівалент гіпербарычнай тэрапіі без указання ціску.

Што насамрэч выпрабоўвалі ў даследаваннях спалучэння

Ніводнае кантраляванае даследаванне на людзях, знойдзенае для гэтага агляду, не дэманструе дадатковай сістэмнай карысці метыленавага сіняга разам з сапраўднай HBOT у параўнанні з абодвума кампанентамі паасобку. Наяўныя дадзеныя падзяляюцца на тры групы, і кожная адказвае на іншае пытанне.

Найбольш непасрэдны эксперымент са спалучэннем праводзіўся in vitro. Бісланд і калегі ўздзейнічалі на S. aureus і P. aeruginosa ў планктоннай форме і ў біяплёнках фарбавальнікам разам з чырвоным святлом, адфільтраваным у дыяпазоне ад 600 да 800 nm, з чыстым кіслародам пад ціскам 2 атмасферы і без яго, як паведамляецца ў гэтым даследаванні кіслароду ў фотадынамічнай тэрапіі. Даданне кіслароду пад ціскам павялічыла знішчэнне больш чым на адзін лагарыфмічны парадак пры 5 J на квадратны cm і больш чым на два парадкі пры 10 J на квадратны cm. Гэта сапраўдная дадатковая карысць кіслароду ў фотадынамічнай тэрапіі ў лабараторным посудзе, а не доказ таго, што кісларод пад ціскам разам з фарбавальнікам паляпшае кагнітыўныя функцыі або энергічнасць людзей.

У найбліжэйшым па дызайне фактарным эксперыменце на жывёлах выкарыстоўвалі нармабарычную гіпераксію, а не HBOT. Радрыгес і калегі размеркавалі пацукоў з 60-хвіліннай аклюзіяй артэрыі ў групы паветра або кіслароду ў спалучэнні з носьбітам або фарбавальнікам у дозе 1 mg на kg у гэтым даследаванні аднаўлення пасля інсульту. Спалучэнне палепшыла функцыянальнае аднаўленне ў параўнанні з кожным кампанентам паасобку, хоць аб'ёмы інфаркту былі падобныя да тых, што назіраліся пры ўжыванні толькі фарбавальніка. Паколькі павышаны ціск не выкарыстоўваўся, гэта падтрымлівае наяўнасць узаемадзеяння кіслароду і фарбавальніка, але не паказвае, ці дадаюць 2–3 атмасферы нешта звыш эфекту самога кіслароду.

Паведамленні пра людзей абмежаваныя асобнымі клінічнымі выпадкамі. Пацыент ва ўзросце 52 гадоў з цяжкай набытай метгемаглабінеміяй атрымаў кісларод і ўнутрывенны фарбавальнік у дозе 1 mg на kg, пасля чаго была праведзена HBOT пры ціску каля 2.2 атмасферы на працягу 90 хвілін, як апісана ў гэтым паведамленні пра неадкладны выпадак. Паслядоўныя выратавальныя ўмяшанні не дазваляюць аддзяліць натуральны ход стану ад эфектаў фарбавальніка, кіслароду і ціску. У іншым выпадку, звязаным з дапсонам, ціск 2.5 атмасферы на працягу 2 гадзін даў мала эфекту, пасля чаго фарбавальнік у дозе 1.5 mg на kg хутка падзейнічаў, як паведамляецца ў гэтым апісанні паслядоўнага лячэння. Гэта сведчыць супраць замены фарбавальніка на HBOT, але не правярае адначасовую тэрапію. Часта цытаваныя працы на мышах са святлом 810 nm выпрабоўваюць фарбавальнік разам са святлом увогуле без камеры; яны індэксаваныя як PMID 35059872 і PMID 31372913, таму не могуць пацвердзіць пратакол з выкарыстаннем камеры.

Чаму больш кіслароду разам з акісляльна-аднаўленчым фарбавальнікам не азначае аўтаматычнай сінергіі

Сам акісляльна-аднаўленчы цыкл фарбавальніка спажывае кісларод: унутрывенны фарбавальнік у мікрамалярнай канцэнтрацыі павялічыў спажыванне кіслароду ўсім арганізмам пацукоў прыкладна напалову, прычым адноўлены фарбавальнік перадаваў электроны непасрэдна кіслароду, паводле гэтага даследавання метабалізму. Яго ўплыў на актыўныя формы кіслароду залежыць ад субстрату: у ізаляваных мітахондрыях сэрца іх утварэнне ўзрастала з субстратамі комплексу I і зніжалася з сукцынатам (даследаванне субстратаў). Без святла застаюцца дзве актуальныя гіпотэзы: дадатковы кісларод падтрымлівае паўторнае акісленне фарбавальніка там, дзе парушаны транспарт, або ўзмацняе акісляльны паток, выкліканы цыклам фарбавальніка. Няма правіла, паводле якога фарбавальнік становіцца больш антыаксідантным пры павышэнні ціску.

Даданне чырвонага святла змяняе механізм. Фотаактываваны фарбавальнік перадае энергію або электроны кіслароду і ўтварае акісляльныя часціцы, уключаючы сінглетны кісларод, таму дадатковы кісларод і ўзмацніў знішчэнне бактэрый у лабараторным эксперыменце. Тая ж хімія пашкоджвае непажаданую мішэнь: у гэтым даследаванні мітахандрыяльнай фотатаксічнасці асвятленне фарбавальніка ў ізаляваных мітахондрыях печані пацукоў выклікала ўтварэнне акісляльнікаў, знясіленне глутатыёну, раз'яднанне акісляльнага фасфарылявання і зніжэнне выпрацоўкі ATP. Прадэманстраваная сінергія — гэта фотадынамічная цытатаксічнасць, прыдатная для знішчэння мікраарганізмаў, а не для надання энергіі здаровым тканкам.

Бяспека залежыць ад канкрэтнай працэдуры, а не толькі ад фарбавальніка

Кожны кампанент патрабуе ўласнай папярэдняй ацэнкі, а спалучэнне дадае магчымасці ўзаемадзеяння, якія не можа ахапіць агульная старонка пра бяспеку фарбавальніка.

Папярэдняя ацэнка перад выкарыстаннем камеры пачынаецца з небяспек ціску і кіслароду: нелечаны пнеўматоракс, абструктыўныя або булёзныя захворванні лёгкіх, немагчымасць выраўноўвання ціску ў вушах, сутаргавыя прыступы ў анамнезе, нядаўнія аперацыі на грудной клетцы або вачах і імплантаваныя прылады. Супрацьпажарная абарона павінна быць убудаваная ў арганізацыю працэдуры. Ліст FDA пра бяспечнае выкарыстанне гіпербарычных прылад патрабуе выканання інструкцый вытворцы, зазямлення, падрыхтоўкі персаналу, бесперапыннага нагляду, тэхнічнага абслугоўвання прылады, недапушчэння забароненых электрычных прадметаў і выкарыстання сумяшчальнага адзення паводле NFPA 99 і ASME PVHO-1. Нельга проста ўносіць светлавую панэль у камеру з асяроддзем, багатым на кісларод; сумяшчальнасць павінна быць дакументальна пацверджана ў інструкцыі да камеры і праграме пажарнай бяспекі.

Папярэдняя ацэнка перад увядзеннем прэпарату праводзіцца паводле інструкцыі да фарбавальніка. Дэфіцыт G6PD пазначаны як супрацьпаказанне; фарбавальнік з'яўляецца інгібітарам монаамінаксідазы, а інструкцыя змяшчае папярэджанне ў рамцы пра сератанінавы сіндром пры спалучэнні з сератанінергічнымі прэпаратамі і некаторымі апіоідамі. Любыя змены ў прыёме лекаў павінен вызначаць лекар, які прызначае лячэнне; таксама неабходна ацаніць цяжарнасць і функцыю нырак і печані. Фарбавальнік таксама перашкаджае пульсаксіметрыі, таму, калі дакладнасць мае значэнне, для вымярэння сатурацыі патрэбны альтэрнатыўны метад. Гэтыя адрозненні важныя для чытачоў, якія звяртаюцца праз нізкія паказчыкі кіслароду пры захворваннях лёгкіх або станы стомленасці, такія як ME/CFS.

Камера, дазволеная FDA, не азначае, што агенцтва ацаніла спалучэнне метыленавага сіняга з HBOT або які-небудзь пратакол для мітахондрый, кагнітыўных функцый ці даўгалецця. Камеры звычайна з'яўляюцца прыладамі класа II, дазволенымі праз працэдуру 510(k) для паказанняў, названых у іх уласнай дакументацыі. Згаданы вышэй ліст FDA — паведамленне пра бяспеку, а не пацвярджэнне эфектыўнасці.

Кантрольны спіс доказаў для спалучэння: арыгінальны інструмент гэтага артыкула

Выкарыстоўвайце гэты спіс для ацэнкі навуковай працы або старонкі клінікі. Надзейны пратакол змяшчае кожны пункт у пісьмовым выглядзе. Калі хоць адзін пункт адсутнічае, сцвярджэнне недастаткова канкрэтнае, а не перспектыўнае.

Кампаненты: мадэль камеры і статус яе дазволу; аднамесная або шматмесная; дакладны абсалютны ціск у атмасферах; доля кіслароду ў сумесі, якой дыхае пацыент; час дыхання кіслародам з перапынкамі на паветра; агульны час у камеры; колькасць і частата сеансаў. Канкрэтны прэпарат і яго форма; шлях увядзення; доза ў mg на kg; максімальная сумарная доза; інтэрвал паміж увядзеннем і сеансам у камеры. Калі ўключана святло: даўжыня хвалі; апрамененасць; энергетычная экспазіцыя; працягласць; час адносна ўвядзення фарбавальніка; а таксама размяшчэнне крыніцы ўнутры або звонку камеры з дакументальна пацверджанай сумяшчальнасцю з гіпербарычнымі ўмовамі.

Групы параўнання: у даследаванні павінны быць групы са спалучэннем, з кожным кампанентам паасобку і, у ідэале, з імітацыяй працэдуры або стандартным лячэннем, з рандомізацыяй і загадзя вызначаным асноўным вынікам. Серыя назіранняў да і пасля прымянення ўсяго комплексу не дазваляе прыпісаць карысць менавіта спалучэнню. Для старонкі клінікі спытайце, якія з гэтых груп сапраўды былі ў цытаваных працах. Спасылкі на даследаванні толькі фарбавальніка разам з даследаваннямі толькі HBOT — гэта складанне комплексу паводле бібліяграфіі, а не доказ сінергіі.

Вынікі: назавіце канчатковы паказчык, метад вымярэння і момант ацэнкі. Функцыянальныя шкалы, аб'ёмы паражэнняў, колькасць мікраарганізмаў і балы сімптомаў — розныя сцвярджэнні з рознымі інструментамі ацэнкі. Змены сурагатных паказчыкаў падчас сеанса, напрыклад вышэйшы паказчык на маніторы пры дыханні кіслародам, не пацвярджаюць працяглай карысці.

Меры бяспекі: пісьмовая папярэдняя ацэнка захворванняў лёгкіх, магчымасці выраўноўвання ціску ў вушах, сутаргавых прыступаў у анамнезе, статусу G6PD, прыёму сератанінергічных прэпаратаў і апіоідаў, цяжарнасці, функцыі нырак і печані; бесперапынны нагляд падрыхтаванага персаналу па гіпербарычнай тэрапіі; парадак дзеянняў пры баратраўме і кіслароднай таксічнасці; план экстранай дэкампрэсіі; супрацьпажарныя меры і спіс забароненых прадметаў; рэгістрацыя непажаданых з'яў; а таксама выразны план маніторынгу кіслароду з улікам уплыву фарбавальніка на пульсаксіметрыю.

Калі старонка не можа даць гэтыя звесткі, ужывайце той жа парадак праверкі, які выкарыстоўвалі б, каб праверыць пратакол, знойдзены ў інтэрнэце. Папрасіце публікацыю, у якой выпрабоўваўся менавіта гэты комплекс, прачытайце, якія групы ў ёй былі, і не прымайце праўдападобны механізм за вымераны вынік. Спалучэнне, якое выглядае лагічным, усё яшчэ можа быць неправераным, а ў гэтым выпадку адзінае праверанае ўзаемадзеянне ўзмацняе менавіта тую хімію, якую найменш хацелася б скіроўваць на здаровыя тканкі.