Метыленавы сіні пры дэпрэсіі і трывозе: выпрабаванні, абмежаванні і рызыка ўзаемадзеянняў

Метыленавы сіні давалі псіхіятрычным пацыентам з 1890-х гадоў, правяралі ў кантраляваных выпрабаваннях з 1980-х і вывучалі на жывёльных мадэлях, якія даюць незвычайна выразныя крывыя залежнасці эфекту ад дозы. Чытач, які шукае «метыленавы сіні дэпрэсія», знаходзіць усе тры віды доказаў уперамешку, без пазнак, якія іх адрозніваюць.

Гэтае размежаванне важнае. Усе кантраляваныя доказы ўплыву на настрой у людзей — гэта два выпрабаванні і адзін лабараторны эксперымент з экспазіцыяй, прычым абодва зарэгістраваныя выпрабаванні завяршыліся больш за дзесяць гадоў таму. У гэтым артыкуле разглядаецца, што паказала кожнае з іх. Ён не рэкамендуе метыленавы сіні як сродак лячэння расстройства настрою.

Чаму фарбавальнік трапіў у літаратуру пра настрой

Метыленавы сіні быў першым цалкам сінтэтычным злучэннем, якое выкарыстоўвалася як лекавы сродак. Монаамінаксідаза A, скарочана MAO-A, расшчапляе серотанін, а лекі, якія яе блакуюць, — вядомыя антыдэпрэсанты. Рамсай, Данфард і Гілман вымералі ўздзеянне на ачышчаную чалавечую MAO-A і паведамілі пра канстанту інгібіравання каля 27 нанамоляў на літр пры зварачальным інгібіраванні. Для MAO-B спатрэбілася больш чым у пяцьдзясят разоў вышэйшая канцэнтрацыя. Тая ж малекула таксама інгібіруе сінтазу аксіду азоту і гуанілатцыклазу, таму ў аглядзе 2017 года Дэлпорт і калегі разглядаюць антыдэпрэсіўнае дзеянне як уздзеянне на некалькі мішэняў, а не вынік працы аднаго рэцэптара.

Гэта тлумачыць, чаму літаратура пра даследаванні на жывёлах адначасова абнадзейвае і здзіўляе. У пацукоў метыленавы сіні выклікае паводзіны, падобныя да эфекту антыдэпрэсантаў, у тэсце прымусовага плавання толькі ў пэўным дыяпазоне доз: Эраглу і Чаглаян выявілі эфекты паміж 15 і 30 mg/kg і не выявілі іх пры 60 mg/kg; такая ж перавернутая U-падобная крывая назіралася для анксіялітычных паводзін. Мікраін'екцыя ў дарсальную частку каляводаправоднага шэрага рэчыва дзейнічала пры 30 нанамолях, але не па-за гэтым дыяпазонам. Гэта гармезіс, і крывую такой формы нельга экстрапаляваць у бок большых доз.

Выпрабаванні 1980-х і доза плацэба, якая магла ім не быць

Нэйлар і калегі правялі двухгадовае падвойна сляпое перакрыжаванае выпрабаванне з удзелам 31 пацыента з біпалярным расстройствам, параўноўваючы 300 mg у дзень з 15 mg у дзень пры працяглым прыёме літыю. Сямнаццаць пацыентаў завяршылі выпрабаванне, і пры большай дозе дэпрэсія была значна менш выяўленай.

У дызайне ёсць праблема, якую варта зразумець, бо яна паўтараецца. Пятнаццаць міліграмаў у дзень абралі для групы «плацэба», мяркуючы, што гэтая доза неактыўная. Аднак пазней аўтары адзначылі свае «сумненні наконт асляплення і няўпэўненасць у тым, ці можна лічыць 15 mg метыленавага сіняга ў дзень плацэба». Метыленавы сіні афарбоўвае мачу ў сіне-зялёны колер, таму кожны пацыент у перакрыжаваным выпрабаванні ў абодва перыяды прымаў фарбавальнік з бачным дзеяннем. Калі малая доза не была інертнай, выпрабаванне параўноўвала дзве актыўныя дозы.

У карацейшым выпрабаванні з удзелам 35 пацыентаў на працягу трох тыдняў параўноўвалі 15 mg у дзень з сапраўдным плацэба пры цяжкім дэпрэсіўным захворванні і выявілі значна большае паляпшэнне пры прыёме метыленавага сіняга. Тры тыдні і трыццаць пяць пацыентаў — гэта сапраўдны сігнал, але невялікі.

Перакрыжаванае выпрабаванне пры біпалярным расстройстве: наймацнейшыя доказы на людзях

Найбольш інфарматыўнае выпрабаванне — даследаванне 2017 года Алды і калег, зарэгістраванае як NCT00214877. У ім удзельнічалі трыццаць сем чалавек з біпалярным расстройствам I або II тыпу; усе прымалі ламатрыджын як асноўны стабілізатар настрою, а большасць мела лёгкія або ўмераныя рэшткавыя сімптомы. Дызайн быў падвойна сляпым перакрыжаваным: 15 mg у дзень на працягу трох месяцаў параўноўвалі з 195 mg у дзень на працягу трох месяцаў у выпадковым парадку. Аўтары выразна тлумачаць прычыну выбару малой дозы для параўнання: «Мы абралі гэты дызайн, таму што метыленавы сіні змяняе колер мачы, і таму мы не маглі выкарыстаць традыцыйнае плацэба».

У аналізе 27 пацыентаў, якія завяршылі выпрабаванне:

• Дэпрэсія больш змяншалася пры вышэйшай дозе: велічыня эфекту склала 0.71 паводле шкалы ацэнкі дэпрэсіі Гамільтана (95% CI ад 0.15 да 1.25, P = 0.034) і 0.80 паводле шкалы ацэнкі дэпрэсіі Мантгомеры—Асберг (95% CI ад 0.27 да 1.30, P = 0.020).
• Трывога больш змяншалася пры вышэйшай дозе: велічыня эфекту склала 0.79 паводле шкалы ацэнкі трывогі Гамільтана (95% CI ад 0.22 да 1.33, P = 0.028). Эфект быў звязаны з пунктамі, якія ацэньвалі псіхічную трывогу; саматычная трывога дасягнула статыстычнай значнасці толькі ў аналізе паводле першапачатковага прызначэння лячэння.
• Маніякальныя сімптомы заставаліся слабымі і стабільнымі, без пераходу ў гіпаманію або манію.
• Кагнітыўныя паказчыкі не змяніліся ні ў адным з шасці заданняў, у тым ліку на вербальнае навучанне, выканаўчыя функцыі і ўзнаўленне ў памяці.

Дзесяць з 37 удзельнікаў выбылі: адзін праз сінюю мачу, адзін праз узмацненне трывогі і адзін пасля клінічнага пагаршэння. Пабочныя эфекты былі часовымі і лёгкімі, пераважна паленне ў мачавых шляхах, дыярэя, млоснасць і галаўны боль. На працягу ўсяго выпрабавання ад 20 да 27 удзельнікаў прымалі антыдэпрэсант або антыпсіхатычны сродак, і пра серотанінергічную таксічнасць не паведамлялася.

Гэта не была група з цяжкай дэпрэсіяй. Пачатковыя ацэнкі складалі 12.7 паводле шкалы Мантгомеры—Асберг, максімум якой — 60, і 7.6 паводле 17-пунктовай шкалы Гамільтана: гэта рэшткавыя сімптомы ў стабілізаваных пацыентаў, а не вялікае дэпрэсіўнае расстройства. Незалежны сістэматычны агляд 2021 года па лячэнні трывогі пры біпалярным расстройстве ў рэмісіі адносіць гэтае выпрабаванне да ўсяго двух фармакалагічных даследаванняў са станоўчым вынікам адносна трывогі сярод дзесяці разгледжаных рандомізаваных выпрабаванняў і адзначае, што высокая доля выбыцця і прыкметныя пабочныя эфекты маглі парушыць асляпленне.

Адзіны кантраляваны эксперымент на людзях па трывозе

Першы кантраляваны эксперымент на людзях па метыленавым сінім і трывозе быў не выпрабаваннем лячэння, а эксперыментам па кансалідацыі памяці. Тэлч і калегі набралі дарослых з выяўленым клаўстрафобным страхам, кожны з якіх прайшоў шэсць пяціхвілінных экспазіцыйных проб у закрытай камеры. Адразу пасля гэтага, і толькі пасля гэтага, яны атрымлівалі 260 mg метыленавага сіняга або плацэба ў падвойна сляпым рэжыме. Паўторнае тэставанне праз месяц у іншай камеры вызначала, ці вярнуўся страх.

Вынік падзяліў групу. Удзельнікі, якія завяршылі экспазіцыйны сеанс з невялікім страхам, значна лепш захоўвалі гэтае паляпшэнне пры прыёме метыленавага сіняга, тады як у тых, хто напрыканцы ўсё яшчэ адчуваў страх, вынік быў горшы, чым пры плацэба. Прэпарат, відаць, узмацняе тое навучанне, якое адбылося, таму сеанс, які замацаваў страх, прыводзіў да большага страху. Кантэкстуальная памяць паляпшалася ў любым выпадку, што пацвярджае: прэпарат дасягнуў мозгу. Адна і тая ж доза ў адным і тым жа пратаколе давала супрацьлеглыя вынікі ў залежнасці ад адной зменнай; гэтаму прысвечаны артыкул пра тое, чаму якасць экспазіцыйнага сеансу вызначае гэты вынік.

Выпрабаванне пры ПТСР і незалежная ацэнка

Буйнейшым наступным даследаваннем стала рандомізаванае выпрабаванне Зёльнер і калег пры хранічным ПТСР, зарэгістраванае як NCT01188694. Сорак два пацыенты атрымлівалі пяць штодзённых сеансаў экспазіцыі ва ўяўленні з наступным прыёмам 260 mg метыленавага сіняга, такую ж праграму з наступным прыёмам плацэба або былі ўключаны ў спіс чакання і пазней атрымлівалі стандартную працяглую экспазіцыйную тэрапію.

Паводле асноўнага паказчыка — шкалы сімптомаў ПТСР, якую ацэньваў незалежны спецыяліст, — метыленавы сіні не адрозніваўся ад плацэба. Апублікаваныя ў рэестры вынікі паказваюць ацэнкі пасля лячэння 17.10 для метыленавага сіняга супраць 14.67 для плацэба; у абедзвюх групах яны палепшыліся ў параўнанні з пачатковымі прыкладна 32. Розніца была на карысць плацэба.

Два другасныя вынікі паказалі адваротнае. Сярод пацыентаў, якія прымалі метыленавы сіні, больш людзей былі ацэнены як тыя, хто адрэагаваў на лячэнне; колькасць пацыентаў, якіх трэба пралячыць для атрымання аднаго дадатковага станоўчага выніку, склала 7.5, а якасць жыцця палепшылася з велічынёй эфекту 0.58. Карысць залежала ад аб'ёму рабочай памяці, а не ад змен у перакананнях, звязаных з траўмай.

Пазней сістэматычны агляд 2023 года па фармакалагічнай мадуляцыі памяці ў псіхатэрапіі, арыентаванай на траўму, аднёс метыленавы сіні да сродкаў, якія не паказалі значнага ўплыву на памяншэнне сімптомаў ПТСР. Гэта сучасная незалежная ацэнка: эфект не абвергнуты, але і не ўсталяваны, а доказаў недастаткова для выкарыстання па-за даследчым пратаколам.

Чым адрозніваюцца групы ўдзельнікаў

Чытайце апошні слупок у супастаўленні з другім, а не з анатацыяй.

Ніводнае з гэтых выпрабаванняў не правярала метыленавы сіні як самастойны сродак лячэння вялікага дэпрэсіўнага расстройства, а ClinicalTrials.gov не змяшчае больш новых інтэрвенцыйных даследаванняў пры дэпрэсіўных або трывожных расстройствах, чым два вышэйзгаданыя, зарэгістраваныя ў 2003 і 2009 гадах. Той, хто называе метыленавы сіні даказаным антыдэпрэсантам, апісвае гіпотэзу з праўдападобным механізмам і адным невялікім станоўчым выпрабаваннем у яе падтрымку. Ніводнае выпрабаванне не паведамляла пра пераход у манію.

Рызыка ўзаемадзеянняў — прычына быць асцярожнымі

Метыленавы сіні інгібіруе MAO-A. Менавіта гэта робіць яго цікавым для даследавання ўплыву на настрой, і гэта ж робіць яго небяспечным у спалучэнні з іншымі серотанінергічнымі лекамі, у тым ліку з большасцю антыдэпрэсантаў. Даданне інгібітару MAO да інгібітару зваротнага захопу павышае серотанінергічную актыўнасць двума рознымі шляхамі, і такое спалучэнне можа выклікаць серотанінергічную таксічнасць, якая часам бывае смяротнай.

Прэпарат для нутравеннага ўвядзення мае папярэджанне ў рамцы пра гэта. FDA папярэдзіла пра ўзаемадзеянне ў 2011 годзе, а пазней удакладніла, што асноўная ўвага датычыцца нутравеннага ўвядзення і пэўных антыдэпрэсантаў. Метыленавы сіні таксама ўваходзіць у склад некаторых сродкаў для палягчэння болю ў мачавых шляхах; менавіта так узнік прынамсі адзін выпадак пасля прыёму ўнутр у пацыента, які прымаў некалькі серотанінергічных лекаў. Даведнік па лекавых узаемадзеяннях разбірае рызыку паводле класаў лекаў і шляхоў увядзення.

Ніводнае з выпрабаванняў па настроі не супярэчыць гэтай засцярозе, але ніводнае і не вырашае пытання. Абодва праводзіліся сярод пацыентаў, якія пераважна прымалі дадатковыя псіхіятрычныя лекі, і ніводнае не паведаміла пра серотанінергічную таксічнасць. Гэта абнадзейвае ў межах невялікіх выпрабаванняў з назіраннем і крытэрыямі выключэння, але не азначае наяўнасці запасу бяспекі для самастойнага спалучэння прэпаратаў. Серотанінергічная таксічнасць праяўляецца ўзбуджэннем або спутанасцю свядомасці, гарачкай або моцным потавыдзяленнем, пачашчаным сэрцабіццем, трымценнем, скаванасцю мышцаў і міжвольнымі паторгваннямі; гэта не стан, які варта ацэньваць дома.

Якое дачыненне да гэтага мае клас якасці прадукту

Дзве бутэлькі з аднолькавай этыкеткай могуць адрознівацца тым, што яшчэ ў іх прысутнічае. Адпаведнасць манаграфіі USP — тое, што пакупнік можа праверыць, а прадукт, які ёй не адпавядае, імаверна, з'яўляецца матэрыялам тэкстыльнага класа якасці. Ён можа ўтрымліваць арганічныя прымесі, такія як Azure B і Azure C, рэшткавыя растваральнікі і цяжкія металы на ўзроўнях, якія абмяжоўвае фармацэўтычная спецыфікацыя.

Большасць прадаўцоў, якія выкарыстоўваюць фразу «праверана незалежным бокам», правяраюць толькі цяжкія металы, а потым прадстаўляюць гэты адзіны набор аналізаў так, быццам ён пацвярджае адпаведнасць поўнай спецыфікацыі. Blupreme правярае поўную спецыфікацыю USP: ідэнтычнасць, чысціню, арганічныя прымесі, рэшткавыя растваральнікі, элементныя прымесі, астатак пасля пракальвання, мікрабіялагічныя межы і бактэрыяльныя эндатаксіны — і публікуе сертыфікат аналізу для кожнай партыі. Правільна прачытаць яго — значыць праверыць нумар партыі, лабараторыю, метады і дапушчальныя межы, а не проста шукаць адзнаку аб адпаведнасці.

Сумленны вынік

Выпрабаванне пры біпалярным расстройстве дае наймацнейшыя доказы на людзях і паказвае ўмераны дадатковы эфект на рэшткавыя сімптомы ў стабілізаванай групе з лёгкімі сімптомамі. Выпрабаванне пры цяжкай дэпрэсіі доўжылася тры тыдні і ахапіла трыццаць пяць пацыентаў. Эксперымент з клаўстрафобіяй паказвае рэальны ўплыў на кансалідацыю памяці, які можа дзейнічаць у абодвух напрамках. Выпрабаванне пры ПТСР не паўтарыла станоўчы вынік паводле асноўнага паказчыка. З таго часу нічога не выпрабоўвалася.

Так выглядае перспектыўны механізм да таго, як ён стане лячэннем, і гэтак жа выглядае сітуацыя, калі злучэнне прадаюць на падставе яго механізму, а не вынікаў. Калі вы прымаеце прызначаны антыдэпрэсант, інгібітар MAO, апіоід або любыя іншыя серотанінергічныя лекі, гэты спіс павінен быць у пачатку размовы, яшчэ да любога пытання пра дозу. Поўная бібліятэка даследаванняў змяшчае пералік выпрабаванняў і эксперыментальных даследаванняў, на якіх грунтуюцца гэтыя сцвярджэнні. Пачніце з агляду пабочных эфектаў і супрацьпаказанняў і агляду таго, што пацвярджаюць даследаванні на людзях, а калі ў вас дыягнаставана біпалярнае расстройства, прачытайце доказы менавіта пры біпалярным расстройстве. Не спыняйце прыём прызначаных лекаў, каб вызваліць месца для эксперыментальнага сродку.