মিথিলিন ব্লুৰ ইতিহাস: ৰঙৰ পৰা ঔষধ আৰু গৱেষণালৈ

মিথিলিন ব্লু ফাৰ্মেচীত পোৱাৰ আগতেই ৰোগীৰ ওচৰ পাইছিল।

1891 চনত Paul Guttmann আৰু Paul Ehrlich-এ মেলেৰিয়াত এই ৰঙৰ ব্যৱহাৰৰ বিষয়ে প্ৰকাশ কৰা প্ৰতিবেদনখনত দুটা তাপমাত্ৰাৰ চাৰ্ট আছে। দ্বিতীয়টো 13 July-ৰ পৰা 5 August-লৈ বিস্তৃত, আৰু প্ৰতিদিনৰ চিকিৎসা কাষৰ মাৰ্জিনত লিখা আছে। 18 আৰু 19 July-ৰ এণ্ট্ৰিত "1 × 0,05 Methylenblau" লিখা আছে। তাৰ পিছৰ দিনবোৰত একে পৰিমাণৰ পাঁচ আৰু সাতটা ড’জ উল্লেখ কৰা হৈছে, আৰু 22 July-লৈকে নথিত সামান্য পৰিমাণৰ quinine-ও যোগ হৈছে। চাৰ্টখনৰ প্ৰথমাৰ্ধত 37 °C আৰু 39.5 °C-ৰ মাজত উঠা-নমা কৰা জ্বৰৰ ৰেখাডাল ৰংটো ব্যৱহাৰ কৰাৰ পিছত সমতল হৈ পৰে আৰু বাকী তিনিসপ্তাহ প্ৰায় 36 °C আৰু 37.5 °C-ৰ মাজতে থাকে।

ৰোগী দুজনৰ ভিতৰত এজনে ঘৰুৱা চাকৰ আৰু আনজনে নাবিক আছিল বুলি প্ৰবন্ধখনত বৰ্ণনা কৰা হৈছে। তেওঁলোকে লাভ কৰা যৌগটো পোন্ধৰ বছৰ ধৰি বাণিজ্যিক বস্ত্ৰৰ ৰং হিচাপে ব্যৱহৃত হৈছিল, আৰু নিৰ্দিষ্ট জীৱক লক্ষ্য কৰি সম্পূৰ্ণ কৃত্ৰিম ঔষধেৰে চিকিৎসা কৰা বুলি নথিভুক্ত হোৱা প্ৰথমসকল ব্যক্তিৰ ভিতৰত এই দুজনো আছিল।

প্ৰথমে আহিছিল ৰং

প্ৰথম বাণিজ্যিকভাৱে সফল কৃত্ৰিম ৰং William Henry Perkin-এ 1856 চনত সৃষ্টি কৰিছিল। Perkin-ৰ বয়স তেতিয়া ওঠৰ বছৰ; Easter-ৰ ছুটীত ঘৰৰ পৰীক্ষাগাৰত কাম কৰি তেওঁ quinine সংশ্লেষণ কৰিবলৈ চেষ্টা কৰিছিল। তাৰ সলনি তেওঁ ক’লা অৱশেষ এটা পালে, তাক দ্ৰৱীভূত কৰিলে, আৰু ৰেচমত উজ্জ্বলভাৱে স্থায়ী হোৱা এটা ৰং বিচাৰি পালে। 1856 চনৰ August-ত তেওঁ ইয়াৰ পেটেণ্ট ল’লে আৰু 1857 চনৰ শেষলৈ London-ৰ এটা silk dyeworks-ক যোগান ধৰা কাৰখানা স্থাপন কৰিলে।

1875 চনত Adolf von Baeyer-এ এটা ৰঙা ৰং সংশ্লেষণ কৰি গ্ৰীক ভাষাত প্ৰভাত বুজোৱা Eos শব্দৰ পৰা তাৰ নাম eosin ৰাখে। 1876 চনত Badische Anilin- und Soda-Fabrik-ৰ পৰীক্ষাগাৰৰ তেতিয়াৰ সঞ্চালক Heinrich Caro-এ Baeyer-ৰ সৈতে মিলি মিথিলিন ব্লুক কপাহৰ বাবে aniline-ভিত্তিক ৰং হিচাপে বিকশিত কৰে। ইয়াৰ ৰাসায়নিক গঠন প্ৰায় ন বছৰ পাছলৈকে নিশ্চিত হোৱা নাছিল।

এই উৎস আজিও পদাৰ্থটোৰ নামকৰণত দেখা যায়। "Methylene blue" হৈছে ৰঙৰ কেটেলগৰ এটা বাণিজ্যিক নাম, ৰাসায়নিক বৰ্ণনা নহয়। ই যি যৌগক বুজায় সেয়া methylthioninium chloride, আৰু কোনোবাই পদাৰ্থটো ওজন কৰা বা specification পঢ়া আৰম্ভ কৰিলেই নাম, লৱণ আৰু ইয়াৰ hydrates-ৰ মাজৰ পাৰ্থক্যসমূহ গুৰুত্বপূৰ্ণ হৈ পৰে।

Staining-এই আছিল সংযোগসেতু

ৰং উৎপাদনশালাৰ পৰা চিকিৎসালয়লৈ যোৱা পথটো microscope-ৰ মাজেৰে গৈছিল, আৰু ই মিথিলিন ব্লুৰ অস্তিত্বৰ আগতেই আৰম্ভ হৈছিল। Wilhelm Erb-এ 1865 চনত picric acid ব্যৱহাৰ কৰি প্ৰথমবাৰৰ বাবে তেজত কৃত্ৰিম ৰং প্ৰয়োগ কৰিছিল আৰু কিছুমান ৰঙা ৰক্তকণিকাৰ ভিতৰত জালিকা-সদৃশ নক্সা দেখিছিল।

Paul Ehrlich-ৰ 1878 চনৰ doctoral thesis-এ histological staining-ক বস্ত্ৰ ৰং কৰাৰ সৈতে তুলনা কৰি দুয়োটাই ৰাসায়নিক বিক্ৰিয়া বুলি যুক্তি আগবঢ়াইছিল। Robert Koch-ৰ অধীনত tubercle bacillus-ৰ ওপৰত কাম কৰি তেওঁ aniline ৰংবোৰক acid আৰু basic শ্ৰেণীত ভাগ কৰিছিল আৰু প্ৰতিটো শ্ৰেণীয়ে কোষৰ বেলেগ বেলেগ অংশ ৰঙীন কৰে বুলি প্ৰতিষ্ঠা কৰিছিল। 1880 চনত তেওঁ দুয়োটা মিহলাইছিল: acid fuchsin-ত methylene blue-ৰ saturated solution ঢালি গৈছিল যেতিয়ালৈকে ওপৰৰ দ্ৰৱ স্বচ্ছ নহয়। তেওঁ neutralen Farbkörper বা neutral stain বুলি কোৱা ফলাফলটোৱে এটাৰ সলনি তিনিটা ৰং সৃষ্টি কৰিছিল, আগতে দেখা নোপোৱা polymorphonuclear কোষৰ granules প্ৰকাশ কৰিছিল আৰু প্ৰথম leukocyte differential count সম্ভৱ কৰি তুলিছিল। সেই granules-এ মিশ্ৰণৰ দুয়োটা উপাদান গ্ৰহণ কৰাৰ বাবে Ehrlich-এ সেইবোৰ বহন কৰা কোষৰ বাবে neutrophil শব্দটো সৃষ্টি কৰিছিল।

দুবছৰ পাছত Koch-এ tubercle bacillus বিচাৰিবলৈ methylene blue ব্যৱহাৰ কৰে, আৰু 1883 চনত Ehrlich-এ পদ্ধতিটো উন্নত কৰে। 1886 চনত তেওঁ বেলেগ ধৰণৰ এটা পৰ্যবেক্ষণ প্ৰকাশ কৰে: জীৱিত প্ৰাণীৰ দেহত ৰংটো injection কৰি প্ৰতিটো অংগে কিমান শক্তিশালীভাৱে তাক গ্ৰহণ কৰে তাৰ তুলনা কৰে আৰু মস্তিষ্ক আৰু স্নায়ু-কলাৰ প্ৰতি ইয়াৰ উল্লেখযোগ্য affinity আছে বুলি সিদ্ধান্ত লয়। তেওঁ এই affinity-ক আগৰ বছৰত লক্ষ্য কৰা ৰংটোৰ oxidation-reduction cycling-ৰ সৈতে সংযোগ কৰিছিল। এই cycling-ৰ বাবেই methylene blue solution-এ oxygen শেষ হ’লে ৰং হেৰুৱায় আৰু বায়ু পুনৰ আহিলে ৰং ঘূৰাই পায়। সেই cycling-ৰ পৰিণাম প্ৰথমবাৰৰ বাবে পৰিমাপ কৰা পৰীক্ষাসমূহ পাছৰ এটা দশকৰ বিষয়, আৰু mechanism-টো নিজেই ইতিহাসৰ পৰা পৃথক বিষয়।

পৰজীৱী আৰু বেঙুনীয়া nucleus

Alphonse Laveran-এ 1880 চনত সতেজ, stain নকৰা তেজ পৰীক্ষা কৰি malaria parasite বিচাৰি পায়। শুকান smear-ত তাক নিয়মিতভাৱে দেখিবলৈ stain-ৰ প্ৰয়োজন আছিল, আৰু তেতিয়াৰ stain-এ কেৱল ৰঙা আৰু নীলা ৰং উৎপন্ন কৰিছিল।

1888 চনত Polish pathologist Czesław Cheçinski-এ acid fuchsin-ৰ ঠাইত eosin ব্যৱহাৰ কৰি methylene blue আৰু eosin-ৰ মিশ্ৰণ তৈয়াৰ কৰে। তেওঁৰ পদ্ধতিৰ পটভূমিত আছিল 30 September 1887-ত malaria-ত মৃত্যু হোৱা এজন সৈনিক। তেজৰ film-ত Cheçinski-এ নীলা daisy-সদৃশ ৰূপ দেখিছিল, যিবোৰ এতিয়া Plasmodium malariae বুলি চিনাক্ত কৰা হয়, আৰু কাঁচি-সদৃশ ৰূপ দেখিছিল, যিবোৰ এতিয়া Plasmodium falciparum-ৰ gametocytes বুলি চিনাক্ত কৰা হয়। এই ফলাফলে ৰোগটোৰ দুটা প্ৰতিদ্বন্দ্বী ব্যাখ্যা একেলগে শেষ কৰি দিলে: miasma theory, আৰু Edwin Klebs আৰু Corrado Tommasi-Crudeli-ৰ malaria এটা bacterium-ৰ বাবে হয় বুলি কৰা দাবী।

পৰজীৱীটো দেখা গৈছিল। কিন্তু তাৰ nucleus দেখা যোৱা নাছিল, যাৰ ফলত তাৰ প্ৰকৃতি অনিৰ্ধাৰিত হৈ আছিল। Breslau-ৰ চিকিৎসক Ernst Malachowski-এ প্ৰথমে আকস্মিকভাৱে আৰু তাৰ পিছত উদ্দেশ্যপ্ৰণোদিতভাৱে সমস্যাটোৰ সমাধান কৰে। 1889 চনৰ এটা preparation-ত তেওঁ plasmodial nucleus-ৰ differential staining লক্ষ্য কৰিছিল, কিন্তু পুনৰ সৃষ্টি কৰিব পৰা নাছিল। methylene blue-ক acidify কৰিলেও সহায় নহ’ল। Borax-ৰে alkalinise কৰিলে প্ৰতিবাৰেই ফলটো পোৱা গ’ল। 15 June 1890-ত তেওঁ পদ্ধতিটো ৰাজহুৱাভাৱে প্ৰদৰ্শন কৰে আৰু একে বছৰতে প্ৰকাশ কৰে; August 1891-ত অধিক সম্পূৰ্ণ পদ্ধতি প্ৰকাশ পায়।

Dmitri Romanowsky-এ September 1891-ত নিজৰ সংস্কৰণ প্ৰকাশ কৰে। তেওঁৰ সৰ্বোত্তম ফল দুমাহতকৈ পুৰণি, অৱহেলিত আৰু mould ধৰা methylene blue solution-ৰ এটা বটলৰ পৰা আহিছিল। Malachowski-ৰ বিৱৰণ উদ্দেশ্যপ্ৰণোদিত আছিল আৰু, তেওঁৰ ভাষাত, সহজে পুনৰাবৃত্তি কৰিব পৰা; Romanowsky-ৰটো এবাৰ কাম কৰা এটা dead end আছিল। তথাপিও eponym-টো Romanowsky-ৰ নামতেই গ’ল, আৰু nucleus দৃশ্যমান কৰা বেঙুনীয়া ৰংটো কোনে সৃষ্টি কৰিছিল তাক লৈ হোৱা বিবাদ নিজৰ নথিপত্ৰসহ পৃথক কাহিনী।

চিত্ৰ: Guttmann আৰু Ehrlich-ৰ 1891 চনৰ প্ৰতিবেদনখনৰ দ্বিতীয় তাপমাত্ৰাৰ চাৰ্ট। ওপৰৰ panel-টো 13-ৰ পৰা 24 July আৰু তলৰ panel-টো 25 July-ৰ পৰা 5 August-লৈ বিস্তৃত; মাৰ্জিনৰ এণ্ট্ৰিবোৰত দিয়া ড’জসমূহৰ নাম আছে, আৰু নথিখনৰ শেষৰ তিনিসপ্তাহত তাপমাত্ৰা স্বাভাৱিকৰ ওচৰত থাকে। Krafts, Hempelmann আৰু Skórska-Stania-ৰ বাবে scan কৰা প্ৰতিবেদনৰ পৰা পুনৰুৎপাদিত, Parasitology Research 111:1–6 (2012), PMID 22411634।

Ripening আচলতে demethylation আছিল

1890-ৰ দশকত জড়িত কোনো ব্যক্তিয়েই "ripening"-এ methylene blue-ত কি কৰে সেয়া জানিছিল নহয়। উত্তৰটো industrial chemistry-ৰ পৰা আহিল। Heinrich August Bernthsen-এ 1883 চনত parent compound phenothiazine সংশ্লেষণ কৰিছিল, 1885 চনত methylene blue সেই family-ৰ অন্তৰ্গত বুলি প্ৰতিষ্ঠা কৰিছিল, আৰু একে সময়ছোৱাতে alkaline condition-এ ৰংটোৰ পৰা methyl group আঁতৰাই বৰ্তমান azures বুলি কোৱা যৌগ সৃষ্টি কৰে বুলি দেখুৱাইছিল।

Bernard Nocht-এ 1898 আৰু 1899 চনত active fraction নিষ্কাশন কৰিছিল আৰু তাক কেৱল Rot aus Methylenblau, অৰ্থাৎ methylene blue-ৰ পৰা ৰঙা, বুলি ক’ব পাৰিছিল। Michaelis-এ 1901 চনত তাক azure I বুলি চিনাক্ত কৰে। Jenner-এ 1899 চনত dye precipitate-ৰ solvent হিচাপে absolute methanol প্ৰৱৰ্তন কৰে, যাৰ ফলত blood film heat-fix কৰাৰ প্ৰয়োজন নোহোৱা হয়; Leishman আৰু Reuter-এ দুয়োটা অগ্ৰগতি একত্ৰিত কৰে; Wright-এ 1902 চনত সৰলীকৃত পদ্ধতি প্ৰকাশ কৰে। Giemsa-ৰ অৱদান, সেয়াও 1902 চনত, আছিল অনিয়মিতভাৱে ripen হোৱা solution-ৰ ওপৰত নিৰ্ভৰ কৰা বন্ধ কৰি তাৰ সলনি পৰিচিত dye-ৰ পৰিমাপ কৰা পৰিমাণ ব্যৱহাৰ কৰা। তাৰ পিছত তেওঁ pure methylene azure কেনেকৈ তৈয়াৰ কৰিছিল সেয়া প্ৰকাশ কৰিবলৈ অস্বীকাৰ কৰে আৰু পদ্ধতিটো Dr. Grübler's laboratory-ক বিক্ৰী কৰে; পৰীক্ষাগাৰটোৱে পণ্যটো azure I হিচাপে বজাৰত আনে আৰু কেৱল তাৰ সংস্কৰণটোহে genuine Giemsa stain বুলি দাবী কৰে।

দুখন বিশ্বযুদ্ধই আকস্মিকভাৱে কামটো সম্পূৰ্ণ কৰিলে। German dye পোৱা অসম্ভৱ হৈ পৰাত Lillie, Roe আৰু Wilcox-এ American substitute-ৰ ওপৰত কাম কৰি দেখিলে যে সৰ্বোত্তম staining তিনিটা পৃথক উপাদানৰ পৰা আহে: pure methylene blue, তাৰ breakdown product Azure B, আৰু eosin। এই তিনিটাই আজিও malaria নিৰ্ণয়ত ব্যৱহৃত stain-ৰ মূল উপাদান, এনে এটা নামৰ অধীনত য’ত এতিয়া Malachowski, Wright আৰু Giemsa-ৰ নাম একেলগে আছে।

চিত্ৰ: মানুহৰ ৰঙা ৰক্তকণিকাত Plasmodium falciparum-ৰ ring form, Romanowsky-type পদ্ধতিৰে stain কৰা। আঙঠিৰ ভিতৰৰ বেঙুনীয়া গঠনটো হৈছে chromatin, যিটো Malachowski-ৰ borax-treated methylene blue-এ প্ৰথমবাৰৰ বাবে দৃশ্যমান কৰিছিল। Ernst Hempelmann-ৰ ছবি, public domain-ত মুকলি কৰা।

এটা নাম, কেইবাটাও পদাৰ্থ

এই উপাদানবোৰ পৃথক কৰিবলৈ যি বছৰবোৰ লাগিছিল, সেইবোৰে chemistry-তকৈও বেছি দিন টিকি থকা এটা সমস্যা এৰি গ’ল। Ralph Lillie-এ 1969 চনত biological stain, যিবোৰ "manufactured to rigid specifications commensurate with their delicate and exacting uses", আৰু textile colouring-ৰ বাবে ব্যৱহৃত non-biological stain, যিবোৰে "require less rigorous and demanding manufacturing standards", এই দুয়োটাৰ মাজত স্পষ্ট সীমা টানিছিল। দুয়ো ধৰণৰ পণ্যই একে নাম বহন কৰিছিল, আৰু সিহঁতৰ পাৰ্থক্য কেতিয়াও কেৱল মাত্রাৰ পাৰ্থক্য নাছিল। কপাহৰ বাবে লিখা specification আৰু diagnostic reagent-ৰ বাবে লিখা specification পৰস্পৰ বিনিময়যোগ্য নহয়, আৰু textile specification অনুসৰি তৈয়াৰ কৰা পদাৰ্থ গিলিবলৈ উদ্দেশ্য কৰা হোৱা নাছিল।

Azure B এই বিষয়টোৰ আটাইতকৈ স্পষ্ট উদাহৰণ। ই methylene blue-ৰ monodemethylated ৰূপ, ইয়াৰ নিজস্ব পৰিমাপযোগ্য pharmacological activity আছে, আৰু দুয়োটাক পৃথক কৰাৰ আগতে এশ বছৰতকৈ অধিক সময় clinical methylene blue preparation-ত ই অনিয়ন্ত্ৰিত constituent হিচাপে উপস্থিত আছিল। এটা গোটে দেখিছিল যে methylene blue administration-ৰ পাছত autopsy-ত সংগ্ৰহ কৰা মানুহৰ tissue-ত 5-ৰ পৰা 14 per cent অপৰিবৰ্তিত methylene blue আৰু 86-ৰ পৰা 95 per cent Azure B আছিল। কোনো নিৰ্দিষ্ট preparation-ত Azure B থাকিব লাগে নে নাই, আৰু থাকিলে তাৰ limit কিমান হ’ব লাগে, সেয়া specification-ৰ প্ৰশ্ন; impurity আৰু metabolite হিচাপে Azure B-ৰ ওপৰত কৰা গৱেষণা তাৰ পৰা বিষয়টো আগবঢ়ায়।

বাস্তৱিক পৰিণামটোও specification-তেই নিহিত। USP conformance হৈছে বজাৰত উপলব্ধ সৰ্বোচ্চ purity-লৈ যোৱাৰ পথ, কাৰণ ই এটা মাত্র measurement নহয়, সম্পূৰ্ণ প্ৰকাশিত test standard। ইয়াত identity, assay, Azure B-কে ধৰি organic impurities, residual solvents, elemental impurities, residue on ignition, microbial limits, আৰু bacterial endotoxins অন্তৰ্ভুক্ত। heavy-metal result এটামাত্ৰ report কৰি তাক USP compliance বুলি কোৱা certificate-এ এই তালিকাৰ কেৱল এটা line-হে report কৰিছে।

Blupreme-এ pharmaceutical manufacturer-ৰ পৰা তাৰ methylene blue সংগ্ৰহ কৰে আৰু সম্পূৰ্ণ certificate of analysis প্ৰকাশ কৰে, কেৱল heavy metals নহয়, সম্পূৰ্ণ USP specification পৰীক্ষা কৰে। certificate of analysis কেনেকৈ পঢ়িব লাগে তাৰ guide আৰু USP designation-এ কি প্ৰতিষ্ঠা কৰে আৰু কি নকৰে — এই দুয়োটাই দাবীটোৰ সৈতে document-টো কেনেকৈ মিলাই চাব লাগে সেয়া ব্যাখ্যা কৰে।

ইতিহাসে কি সমৰ্থন কৰে, আৰু কি নকৰে

এই ঐতিহাসিক ধাৰাবাহিকতা বাস্তৱ, আৰু অধিকাংশ product page-এ বুজোৱাৰ তুলনাত ই বহুত দীঘলীয়া। Methylene blue 1891 চনত malaria-ৰ চিকিৎসাত ব্যৱহাৰ কৰা হৈছিল, 1899 চনত agitated psychosis-ত sedative হিচাপে report কৰা হৈছিল, আৰু ইয়াৰ side chain-ৰ ইতিহাস quinacrine, chloroquine, promethazine আৰু chlorpromazine-লৈ গৈছে। Arthur Leppmann-ৰ সৈতে Ehrlich-ৰ 1890 চনৰ paper-এ neuralgic আৰু rheumatic pain-ৰ উপশম বৰ্ণনা কৰিছিল, আৰু তাৰ পাছত mental illness-ত ৰংটো পৰীক্ষা কৰাৰ কথা বিবেচনা কৰি নকৰাৰ সিদ্ধান্ত লৈছিল।

ইয়াৰ কোনোটোৱেই আধুনিক ব্যৱহাৰ প্ৰতিষ্ঠা নকৰে। 1891 চনৰ malaria result-টো আছিল দুজন ৰোগী আৰু এটা তাপমাত্ৰাৰ চাৰ্ট। কোনো molecule-ৰ সৈতে দীৰ্ঘদিনীয়া পৰিচয় তাক অধ্যয়ন কৰাৰ কাৰণ, নিজে কোনো ফলাফল নহয়। drug হিচাপে যৌগটোৰ ইতিহাস আৰু malaria-ত আধুনিক trial Ehrlich-এ সোধা প্ৰশ্নবোৰৰ পৰা বেলেগ প্ৰশ্নৰ উত্তৰ দিয়ে, আৰু endpoint-বোৰক সিহঁতৰ নিজস্ব শর্তত পঢ়িব লাগে।

নথিত এটা বিৱৰণ আছে যিটো অতীততকৈ বৰ্তমানৰ সৈতে অধিক সম্পৰ্কিত। 2000-ৰ দশকত Burkina Faso-ত গৱেষকসকলে methylene blue-ৰ malaria trial চলাওঁতে pharmaceutical-grade material পাবলৈ প্ৰতিযোগিতা কৰিবলগীয়া হৈছিল, আৰু তেওঁলোকে report কৰিছিল যে raw material-টোৱে GMP validation লাভ কৰাৰ পাছত তাৰ দাম প্ৰায় এশগুণ বৃদ্ধি পাইছিল। এটা dye সলনি কৰিব পৰা গৈছিল। এটা drug সলনি কৰিব পৰা নগৈছিল। Lillie-এ 1969 চনত টনা পাৰ্থক্যটোৱেই আজিও এটা বটলৰ ভিতৰত কি আছে সেয়া নিৰ্ধাৰণ কৰে।