أزرق الميثيلين والإدراك بعد الجراحة: تجارب بشرية وآليات حيوانية

يخرج بعض كبار السن من العمليات الجراحية الكبرى بقدرة أقل على التفكير بوضوح مقارنة بما قبل الجراحة. تلاحظ الأسر ذلك، ويقيسه الأطباء. والسؤال هو ما إذا كان أزرق الميثيلين، عند إعطائه في الفترة المحيطة بالتخدير، يحمي الدماغ. هناك نوعان من الأدلة يتناولان هذا السؤال، ويجيب كل منهما عن جانب مختلف منه. تصف تجربة بشرية في الفترة المحيطة بالجراحة ما حدث للمرضى. ويقترح نموذج لفئران مسنة كيفية حدوث الحماية داخل الخلايا العصبية. ولا يمكن اعتبار أحدهما بديلا عن الآخر.

الخطوة الأولى هي الفصل بين نتيجتين غالبا ما يجري الخلط بينهما.

الهذيان والتراجع المعرفي المقاس مفهومان مختلفان

الهذيان بعد الجراحة هو اضطراب حاد ومتقلب في الانتباه والوعي. قد يكون المريض صافي الذهن في ساعة، ثم مشوشا في الساعة التالية. وتكتشفه المستشفيات باستخدام أدوات سريرية بجانب السرير مثل 3D-CAM، وعادة أكثر من مرة يوميا، لأن فحصا واحدا قد لا يلتقطه.

أما الخلل المعرفي بعد الجراحة فهو شيء آخر. فهو انخفاض مقاس في الاختبارات الرسمية مقارنة بخط الأساس الخاص بالمريض قبل الجراحة، ويشمل الذاكرة والانتباه والوظائف التنفيذية. وتُجرى الاختبارات بعد أيام أو أسابيع. وقد يعاني المريض من إحدى الحالتين دون الأخرى.

هذا التمييز مهم لأن النتيجتين تُقاسان بأدوات مختلفة، وفي أوقات مختلفة، ومن قبل مقيمين مختلفين. عندما تعرض تجربة كلتيهما، اقرأهما باعتبارهما ادعاءين منفصلين. ويمكن الاطلاع على خلفية حول هذا النهج في قراءة أدبيات التجارب في كيفية قراءة أبحاث أزرق الميثيلين.

ما الذي فعلته التجربة البشرية

يأتي الدليل البشري الرئيسي من تجربة عشوائية مفتوحة التسمية في مستشفى Huashan، نُشرت في Journal of Clinical Anesthesia في 2021. وشملت 248 مريضا تتراوح أعمارهم بين 60 و80 عاما خضعوا لجراحات كبرى اختيارية غير قلبية، مع استبعاد جراحة الأعصاب، وشملت الإجراءات جراحات الصدر والعظام والمسالك البولية وجراحات البطن الكبرى. تلقى نصف المشاركين أزرق الميثيلين بجرعة 2 mg/kg عن طريق الوريد، مخففا إلى 50 mL ومُعطى بالتسريب خلال 60 minutes مباشرة بعد بدء التخدير. وتلقى النصف الآخر 50 mL من المحلول الملحي وفق الجدول الزمني نفسه.

كان الهذيان هو نقطة النهاية الأساسية. أجرى المقيمون الفحص باستخدام 3D-CAM مرتين يوميا، بفاصل لا يقل عن six hours، في الأيام 1 through 5 بعد الجراحة أو حتى الخروج من المستشفى، ووصفوا الحالات الإيجابية باستخدام Memorial Delirium Assessment Scale. وسُجل الارتباك في غرفة الإفاقة بشكل منفصل باعتباره هذيانا عند الإفاقة. وكان الإدراك نقطة النهاية الثانوية: مجموعة اختبارات رسمية أُجريت في اليوم السابق للجراحة ثم مرة أخرى نحو اليوم 7 بعد الجراحة، مع تعريف التراجع بأنه تدهور يتجاوز one standard deviation في اختبارين على الأقل. ويُعد ذلك تراجعا مبكرا، ويُسمى الآن عادة delayed neurocognitive recovery. وعند three months استخدم الباحثون فحصا هاتفيا، TICS-m، لكن لم يكن هناك خط أساس قبل الجراحة لـ TICS-m للمقارنة.

كانت النتائج المبكرة في صالح أزرق الميثيلين. حدث الهذيان لدى 9 من 124 من مرضى أزرق الميثيلين (7.3 percent) مقابل 30 من 124 في المجموعة الضابطة (24.2 percent)، مع adjusted odds ratio قدره 0.24 و95 percent confidence interval من 0.11 إلى 0.53. وحدث التراجع المعرفي المبكر لدى 20 من 124 (16.1 percent) مقابل 49 من 122 (40.2 percent). وكان هذيان الإفاقة في غرفة الإفاقة متقاربا بين المجموعتين، بنحو 18 مقابل 23 percent. وعند three months، كانت الدرجات الهاتفية متقاربة جدا (medians 34.5 و34.0) دون فرق إحصائي بين المجموعتين.

لكن يجب قراءة هذه الأرقام إلى جانب قيود الدراسة. فقد كانت التجربة معلنة صراحة على أنها مفتوحة التسمية. وكان أطباء التخدير يعرفون التخصيص، كما أن أزرق الميثيلين يحول البول إلى لون أزرق مخضر لمدة three to five days، ما قد يكشف المجموعة للمرضى والمقيمين. وكانت الدراسة في مركز واحد. واستمرت المتابعة المعرفية باختبارات خط أساس مناسبة نحو أسبوع؛ أما الفحص الهاتفي بعد three-month فلا يمكنه إظهار التغير من خط الأساس لعدم وجود درجة هاتفية أساسية. وكانت الأحداث المدرجة في الجداول مثل الغثيان والقيء والدوخة متشابهة بين المجموعتين، ولم يُبلغ لدى أي مريض عن serotonin syndrome أو clinically significant hemolytic anemia. وكانت الحمى أكثر شيوعا مع أزرق الميثيلين (16 من 124 مقابل 3 من 124). وظهر خلل وظائف الكبد في كلا الذراعين وارتبط بحالات hepatectomy.

ما الذي يضيفه نموذج الفئران المسنة

تطرح دراسة منفصلة على فئران بعمر 18-month-old سؤالا عن الآلية، لا سؤالا سريريا. قُسم 45 من ذكور فئران C57BL/6J إلى ثلاث مجموعات من fifteen: الأكسجين فقط، أو 3 percent sevoflurane لمدة two hours، أو التعرض نفسه لـ sevoflurane بعد إعطاء حقنة واحدة داخل الصفاق من أزرق الميثيلين بجرعة 5 mg/kg قبل التعرض بـ two hours. واختُبر التعلم والذاكرة باستخدام Morris water maze، وفُحص نسيج الحُصين من حيث شكل الميتوكوندريا والبروتينات التي تنظم انقسام الميتوكوندريا.

رفع sevoflurane مستوى البروتياز SENP3، وأزال بروتين تعديل صغيرا (SUMO2/3) من منظم الانقسام Drp1، وسبب تجزؤ الميتوكوندريا، وأدى إلى تدهور الأداء في المتاهة. وعكس إعطاء أزرق الميثيلين مسبقا كل حلقة في هذه السلسلة: انخفاض deSUMOylation لـ Drp1، وانخفاض التجزؤ، وتحسن درجات الذاكرة. ويعرض المؤلفون حالة SUMOylation الخاصة بـ Drp1 باعتبارها مفتاحا يربط التعرض للمخدر بالأذى الميتوكوندري والمعرفي.

هذه آلية محددة وقابلة للاختبار، وتجعل الإشارة البشرية أقل غرابة من الناحية البيولوجية. لكن يجب الانتباه إلى ما لا يمثله هذا النموذج. كانت هذه فئرانا مسنة لكنها سليمة بخلاف ذلك، وتعرضت للتخدير وحده من دون جراحة ومن دون أمراض مصاحبة. وحُقن الدواء في البطن قبل التعرض بـ two hours، وهو تصميم إعطاء مسبق يختلف عن التسريب السريري بعد بدء التخدير. كما أن إثبات ذلك في نسيج الحُصين لدى الفئران لا يثبت أن المسار نفسه يفسر النتيجة البشرية.

الدراستان جنبا إلى جنب

ويقدم بروتوكول ثان أكبر حجما صورة أوضح للاتجاه الذي يسلكه هذا المجال. فقد خططت تجربة جراحة البنكرياس المسجلة NCT04529265 لإشراك 314 مريضا تتراوح أعمارهم بين 55 و80 عاما، مع تعمية مزدوجة للمشاركين ومقيمي النتائج، وجرعتين أثناء العملية بإجمالي 3 mg/kg، مع الهذيان أثناء الإقامة في المستشفى كنقطة النهاية الأساسية، وإدراك day-7 والمؤشرات الالتهابية والمتابعة الأورامية الأطول كنقاط نهاية ثانوية. ويُظهر سجل التجربة اكتمالها في December 2024، وقد ظهرت النتائج منذ ذلك الحين في Journal of Clinical Anesthesia في 2026. وهذه الدراسة المعماة المكررة هي التي ينبغي مراقبتها قبل تحويل النتيجة المفتوحة التسمية إلى استنتاج محسوم.

السلامة في غرفة العمليات لا تنتقل إلى الاستخدام المنزلي

كل نتيجة معرفية أعلاه جاءت من استخدام وريدي خاضع للإشراف أثناء الجراحة. ويشمل هذا السياق أطباء التخدير وأجهزة المراقبة وأدوية الإنعاش والتحري عن الأدوية المتداخلة. ولا ينطبق أي من ذلك على الاستخدام الفموي في المنزل.

هناك تحذيران محددان. يثبط أزرق الميثيلين monoamine oxidase، ولذلك فإن الجمع بينه وبين مضادات الاكتئاب السيروتونينية قد يؤدي إلى serotonin syndrome، وهي مخاطرة تحمل معلومات وصف المستحضر القابل للحقن بشأنها boxed warning؛ وتُفصل الأدوية المتداخلة في التداخلات الدوائية لأزرق الميثيلين. ويتعرض المرضى الذين لديهم G6PD deficiency لخطر hemolysis. كما أن تغير لون البول والجلد إلى الأزرق، وهو غير ضار في حد ذاته، هو أيضا سبب يجعل التجارب المستقبلية مطالبة ببذل جهد أكبر في التعمية مقارنة بالدراسة مفتوحة التسمية. وتُلخص المبادئ العامة للسلامة في التعامل والمصادر في أساسيات سلامة أزرق الميثيلين.

الخلاصة

تشير تجربة مفتوحة التسمية واحدة لدى مرضى جراحيين أكبر سنا إلى انخفاض ملحوظ في الهذيان وفي التراجع المبكر المقاس بعد جرعة وريدية واحدة أثناء العملية، من دون فرق معرفي عند three months، مع وجود نقاط ضعف في التعمية أفصح عنها المؤلفون أنفسهم. ويوفر نموذج تخدير في فئران مسنة تفسيرا ميتوكوندريا متماسكا لكيفية حدوث مثل هذه الحماية. ينبغي التعامل مع هاتين النتيجتين باعتبارهما بيانين منفصلين: إشارة سريرية تنتظر تكرارا معمى، وآلية تنتظر تأكيدا بشريا. وقد يرغب القراء الذين يتابعون نتائج الذاكرة مع التقدم في السن بصورة أوسع أيضا في قراءة أزرق الميثيلين والذاكرة مع التقدم في السن. :::