Metileenblou vir depressie en angs: proewe, beperkings en interaksierisiko

Metileenblou word sedert die 1890's aan psigiatriese pasiënte toegedien, is sedert die 1980's in gekontroleerde proewe getoets en is bestudeer in diermodelle wat buitengewoon duidelike dosis-responskrommes lewer. 'n Leser wat na "metileenblou depressie" soek, vind al drie soorte bewyse deurmekaar, sonder die etikette wat hulle onderskei.

Dié onderskeid is belangrik. Al die gekontroleerde bewyse oor gemoed by mense kom uit twee proewe en een laboratoriumblootstellingseksperiment, en albei geregistreerde proewe is meer as 'n dekade gelede afgesluit. Hierdie artikel bespreek wat elkeen bevind het. Dit beveel nie metileenblou as 'n behandeling vir 'n gemoedsversteuring aan nie.

Waarom 'n kleurstof in die literatuur oor gemoed beland het

Metileenblou was die eerste volledig sintetiese verbinding wat as 'n medisyne gebruik is. Monoamienoksidase A, afgekort MAO-A, breek serotonien af, en medisyne wat dit blokkeer, is gevestigde antidepressante. Ramsay, Dunford en Gillman het die uitwerking op gesuiwerde menslike MAO-A gemeet en 'n inhibisiekonstante van ongeveer 27 nanomolêr gerapporteer, met omkeerbare inhibisie. MAO-B het meer as vyftig keer die konsentrasie benodig. Dieselfde molekule inhibeer ook stikstofmonoksiedsintase en guanilaatsiklase. Daarom beskou die 2017-oorsig deur Delport en kollegas die antidepressiewe werking as een wat verskeie teikens betrek, eerder as die gevolg van een reseptor.

Dit verklaar waarom die dierliteratuur sowel belowend as vreemd is. By rotte lewer metileenblou slegs binne 'n bepaalde dosisreeks antidepressantagtige gedrag in die gedwonge swemtoets: Eroglu en Caglayan het effekte tussen 15 en 30 mg/kg gevind en geen by 60 mg/kg nie, met dieselfde omgekeerde U vir angsverminderende gedrag. Mikro-inspuiting in die dorsale periaqueduktale grysstof het by 30 nanomol gewerk, maar nie buite daardie reeks nie. Dit is hormese, en 'n kromme met dié vorm kan nie opwaarts geëkstrapoleer word nie.

Die proewe van die 1980's en die placebo-dosis wat dalk nie een was nie

Naylor en kollegas het 'n dubbelblinde oorkruisproef oor twee jaar met 31 pasiënte met bipolêre versteuring uitgevoer. Hulle het 300 mg per dag met 15 mg per dag vergelyk terwyl litium voortgesit is. Sewentien het die proef voltooi, en depressie was beduidend minder ernstig op die hoër dosis.

Die ontwerp bevat 'n probleem wat die moeite werd is om te verstaan, omdat dit herhaaldelik voorkom. Vyftien milligram per dag is as die "placebo"-arm gekies op grond van die aanname dat dit onaktief was. Die outeurs het toe hul "twyfel oor blindering en onsekerheid oor of 15 mg metileenblou per dag as 'n placebo beskou kon word" aangeteken. Metileenblou kleur urine blougroen, dus het elke pasiënt in die oorkruisproef gedurende albei tydperke 'n kleurstof met 'n sigbare uitwerking geneem. As die lae dosis nie inert was nie, het die proef twee aktiewe dosisse vergelyk.

'n Korter proef het 15 mg per dag oor drie weke teen 'n werklike placebo getoets by 35 pasiënte met ernstige depressiewe siekte, en beduidend groter verbetering met metileenblou gevind. Drie weke en vyf-en-dertig pasiënte lewer 'n werklike sein, maar 'n klein een.

Die bipolêre oorkruisproef: die sterkste bewyse by mense

Die insiggewendste proef is die 2017-studie deur Alda en kollegas, geregistreer as NCT00214877. Daar was sewe-en-dertig deelnemers met bipolêre I- of II-versteuring, almal op lamotrigien as hul hoofgemoedstabiliseerder, en die meeste met ligte of matige oorblywende simptome. Die ontwerp was 'n dubbelblinde oorkruisproef: 15 mg per dag vir drie maande teenoor 195 mg per dag vir drie maande, in ewekansige volgorde. Die outeurs stel hul rede vir die laedosis-vergelyker duidelik: "Ons het hierdie ontwerp gekies omdat metileenblou urine verkleur, en ons dus nie 'n tradisionele placebo kon gebruik nie."

In die ontleding van die 27 pasiënte wat die proef voltooi het:

• Depressie het meer op die hoër dosis verbeter, met 'n effekgrootte van 0.71 op die Hamilton-depressiebeoordelingskaal (95% CI 0.15 tot 1.25, P = 0.034) en 0.80 op die Montgomery-Asberg-depressiebeoordelingskaal (95% CI 0.27 tot 1.30, P = 0.020).
• Angs het meer op die hoër dosis verbeter, met 'n effekgrootte van 0.79 op die Hamilton-angsbeoordelingskaal (95% CI 0.22 tot 1.33, P = 0.028). Items vir psigiese angs het die effek gedra; somatiese angs het slegs in die ontleding volgens behandelingsvoorneme statistiese beduidendheid bereik.
• Maniese simptome het laag en stabiel gebly, sonder 'n omskakeling na hipomanie of manie.
• Kognisie het op geen van die ses take verander nie, insluitend verbale leer, uitvoerende funksie en herinneringsgeheue.

Tien van die 37 het onttrek: een weens blou urine, een omdat angs toegeneem het en een ná kliniese verswakking. Newe-effekte was verbygaande en lig, meestal 'n brandgevoel in die urienweg, diarree, naarheid en hoofpyn. Tussen 20 en 27 deelnemers het deurgaans 'n antidepressant of 'n antipsigotikum geneem, en die proef het geen serotonergiese toksisiteit gerapporteer nie.

Die studiepopulasie was nie ernstig depressief nie. Aanvangstellings was 12.7 op die Montgomery-Asberg-skaal, wat tot 60 strek, en 7.6 op die Hamilton-skaal met 17 items: oorblywende simptome by gestabiliseerde pasiënte, nie major depressiewe versteuring nie. 'n Onafhanklike sistematiese oorsig van 2021 oor angsbehandeling by bipolêre versteuring in remissie tel die proef as een van slegs twee farmakologiese studies met 'n positiewe angsresultaat uit tien ewekansig-toegewysde proewe wat ondersoek is. Dit merk ook op dat die hoë onttrekkingskoers en merkbare newe-effekte blindering moontlik ondermyn het.

Die enkele gekontroleerde angseksperiment by mense

Die eerste gekontroleerde eksperiment by mense oor metileenblou en angs was nie 'n behandelingsproef nie, maar 'n geheuekonsolidasie-eksperiment. Telch en kollegas het volwassenes met uitgesproke kloustrofobiese vrees gewerf. Elkeen het ses blootstellingsproewe van vyf minute in 'n ingeslote kamer voltooi. Onmiddellik daarna, en slegs daarna, het hulle 260 mg metileenblou of 'n placebo ontvang, onder dubbelblinde toestande. 'n Hertoets 'n maand later in 'n ander kamer het gemeet of die vrees teruggekeer het.

Die resultaat het die groep verdeel. Deelnemers wat hul blootstellingsessie met min vrees beëindig het, het daardie verbetering aansienlik beter met metileenblou behou, terwyl dié wat steeds bang was aan die einde, swakker gevaar het as met placebo. Dit lyk of die middel enige leer wat plaasgevind het, versterk; 'n sessie wat vrees gekonsolideer het, het dus meer vrees opgelewer. Kontekstuele geheue het ongeag hiervan verbeter, wat bevestig dat die middel die brein bereik het. Dieselfde dosis in dieselfde protokol het teenoorgestelde uitkomste opgelewer na gelang van een veranderlike. Dit is die onderwerp van waarom die gehalte van 'n blootstellingsessie hierdie resultaat bepaal.

Die PTSV-proef en 'n onafhanklike oordeel

Die groter opvolgstudie was Zoellner en kollegas se ewekansig-toegewysde proef by chroniese PTSV, geregistreer as NCT01188694. Twee-en-veertig pasiënte het vyf daaglikse verbeeldingsblootstellingsessies gevolg deur 260 mg metileenblou ontvang, dieselfde skedule gevolg deur placebo, of is op 'n waglys geplaas en het later standaard verlengde blootstelling ontvang.

Op die primêre uitkoms, die PTSV-simptoomskaal wat deur 'n onafhanklike beoordelaar beoordeel is, het metileenblou nie van placebo verskil nie. Die gepubliseerde registerresultate toon tellings ná behandeling van 17.10 met metileenblou teenoor 14.67 met placebo; albei het van ongeveer 32 by aanvang verbeter. Die verskil was ten gunste van placebo.

Twee sekondêre bevindings het in die ander rigting gewys. Meer pasiënte op metileenblou is beoordeel as pasiënte wat op behandeling gereageer het, met 'n getal benodig om te behandel van 7.5, en lewensgehalte het met 'n effekgrootte van 0.58 verbeter. Voordeel het van werkgeheuekapasiteit afgehang eerder as van veranderinge in traumaverwante oortuigings.

'n Sistematiese oorsig van 2023 oor farmakologiese geheuemodulasie in traumagerigte psigoterapie het metileenblou daarna saam met die middels gegroepeer wat geen beduidende uitwerking op die vermindering van PTSV-simptome getoon het nie. Dit is die huidige onafhanklike beoordeling: nie weerlê nie, nie gevestig nie, en nie sterk genoeg vir gebruik buite 'n navorsingsprotokol nie.

Wat die studiepopulasies onderskei

Lees die laaste kolom teenoor die tweede, nie teenoor die opsomming nie.

Geen van hierdie proewe het metileenblou as 'n alleenstaande behandeling vir major depressiewe versteuring getoets nie. ClinicalTrials.gov lys ook geen nuwer intervensionele studie oor 'n depressiewe of angsversteuring as die twee hierbo nie, wat in 2003 en 2009 geregistreer is. Enigiemand wat metileenblou as 'n bewese antidepressant beskryf, beskryf 'n hipotese met 'n geloofwaardige meganisme en een klein positiewe proef daaragter. Geen proef het 'n maniese omskakeling gerapporteer nie.

Die interaksierisiko is die rede om versigtig te wees

Metileenblou inhibeer MAO-A. Dit is wat dit interessant maak vir gemoed, en dit is ook wat dit gevaarlik maak saam met ander serotonergiese medisyne, insluitend die meeste antidepressante. 'n MAO-inhibeerder wat by 'n heropname-inhibeerder gevoeg word, verhoog serotonergiese aktiwiteit langs twee afsonderlike roetes. Die kombinasie kan serotonientoksisiteit veroorsaak, wat soms dodelik is.

Die binneaarse produk dra 'n waarskuwing in 'n raam hieroor. Die FDA het in 2011 teen die interaksie gewaarsku en later die klem verskuif na binneaarse toediening en bepaalde antidepressante. Metileenblou is ook 'n bestanddeel in sommige pynstillende produkte vir die urienweg. Dit is hoe minstens een geval ná orale inname ontstaan het by 'n pasiënt wat verskeie serotonergiese medisyne geneem het. Die gids tot geneesmiddelinteraksies verduidelik die risiko volgens geneesmiddelklas en toedieningsroete.

Nie een van die gemoedsproewe weerspreek die kommer nie, maar nie een besleg dit nie. Albei is uitgevoer by pasiënte wat meestal bykomende psigiatriese medikasie geneem het, en nie een het serotonergiese toksisiteit gerapporteer nie. Dit is gerusstellend binne klein, gemonitorde proewe met uitsluitingskriteria, maar bied nie 'n veiligheidsmarge vir kombinasies op eie inisiatief nie. Serotonientoksisiteit manifesteer as agitasie of verwarring, koors of swaar sweet, 'n vinnige hartklop, bewing, spierstyfheid en onwillekeurige rukbewegings, en dit is nie 'n toestand om tuis te beoordeel nie.

Wat die graad van die produk daarmee te doen het

Twee bottels met dieselfde etiket kan verskil in wat nog daarin teenwoordig is. Voldoening aan die USP-monografie is wat 'n koper kan nagaan. 'n Produk wat nie daaraan voldoen nie, is waarskynlik materiaal van tekstielgraad, wat organiese onsuiwerhede soos Azure B en Azure C, oorblywende oplosmiddels en swaar metale kan bevat op vlakke wat deur 'n farmaseutiese spesifikasie beperk word.

Die meeste verkopers wat die frase "deur 'n derde party getoets" gebruik, toets net vir swaar metale en niks anders nie. Hulle bied dan daardie enkele toetspaneel aan asof dit aan die volledige spesifikasie voldoen. Blupreme toets volgens die volledige USP-spesifikasie: identiteit, suiwerheid, organiese onsuiwerhede, oorblywende oplosmiddels, elementêre onsuiwerhede, oorskot na verbranding, mikrobiese perke en bakteriële endotoksiene, en publiseer die ontledingsertifikaat vir elke lot. Om een korrek te lees beteken om die lotnommer, laboratorium, metodes en perke na te gaan eerder as om bloot na 'n slaagmerk te soek.

Die eerlike slotsom

Die bipolêre proef bied die sterkste bewyse by mense, en toon 'n matige aanvullende effek op oorblywende simptome in 'n gestabiliseerde studiepopulasie met ligte simptome. Die proef oor ernstige depressie het drie weke geduur en vyf-en-dertig pasiënte ingesluit. Die kloustrofobie-eksperiment toon 'n werklike effek op geheuekonsolidasie wat in enige rigting kan werk. Die PTSV-proef het nie die bevinding op sy primêre uitkoms herhaal nie. Niks is sedertdien getoets nie.

Dit is hoe 'n belowende meganisme lyk voordat dit 'n behandeling word. Dit is ook hoe dit lyk wanneer 'n verbinding op grond van sy meganisme eerder as sy resultate verkoop word. As jy 'n voorgeskrewe antidepressant, 'n MAO-inhibeerder, 'n opioïed of enige ander serotonergiese medisyne neem, hoort daardie lys aan die begin van die gesprek, vóór enige vraag oor dosis. Die volledige navorsingsbiblioteek indekseer die proewe en eksperimentele studies agter hierdie aansprake. Begin met die oorsig van newe-effekte en kontra-indikasies en die oorsig van wat navorsing by mense ondersteun, en lees die bewyse spesifiek oor bipolêre versteuring as dit jou diagnose is. Moenie 'n voorgeskrewe medisyne staak om plek vir 'n eksperimentele een te maak nie.