Xanh methylen và rối loạn lưỡng cực: Xem xét nghiên cứu lâm sàng

Tóm tắt ngắn gọn

Xanh methylen đã được nghiên cứu trong rối loạn lưỡng cực lâu hơn nhiều người nghĩ, bắt đầu từ những năm 1970 khi các nhà nghiên cứu tìm kiếm lựa chọn thay thế và bổ trợ cho lithium. Toàn bộ cơ sở bằng chứng còn nhỏ: một loạt ca điều trị nhãn mở, hai thử nghiệm có đối chứng trước đây và một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên hiện đại. Tín hiệu nhất quán giữa các nghiên cứu là sự cải thiện triệu chứng trầm cảm và triệu chứng tồn dư khi xanh methylen được thêm vào phác đồ điều trị hiện có. Không nghiên cứu nào cho thấy tác dụng chống hưng cảm, và không nghiên cứu nào ghi nhận tín hiệu rõ ràng về việc chuyển sang hưng cảm, dù các mẫu nghiên cứu quá nhỏ để giải đáp dứt điểm vấn đề này. Bất kỳ ai đánh giá hợp chất này cũng nên xem đây là các nghiên cứu về điều trị bổ trợ, không phải bằng chứng về đơn trị liệu, và cần cân nhắc các cảnh báo tương tác trước khi rút ra bất kỳ kết luận nào để áp dụng thực tế.

Vì sao rối loạn lưỡng cực sớm thu hút sự chú ý

Cơ sở lý luận chưa bao giờ là xanh methylen có vẻ giống một thuốc ổn định khí sắc thông thường. Về cấu trúc, hợp chất này giống các phenothiazine, và những nhà nghiên cứu ban đầu đưa ra giả thuyết rằng nó có thể khử vanadat trong huyết tương thành một dạng ít hoạt tính hơn, làm thay đổi hoạt động của ATPase natri-kali vốn được cho là có liên quan đến sự luân phiên khí sắc. Để kiểm chứng ý tưởng, Naylor và cộng sự đã điều trị hai bệnh nhân có khí sắc luân phiên liên tục và ghi nhận các giai đoạn khí sắc ổn định kéo dài hơn, từ đó thúc đẩy những nghiên cứu tiếp theo. Bài tổng thuật lịch sử của Howland về xanh methylen trong tâm thần học đặt công trình này vào bối cảnh, lần theo quá trình hợp chất đi từ tiền chất phenothiazine đến một chất hướng thần thử nghiệm.

Các nghiên cứu cơ chế sau đó chuyển cơ sở lý luận sang chức năng ty thể và cân bằng oxy hóa-khử. Rối loạn chức năng ty thể được cho là có liên quan đến rối loạn lưỡng cực qua các nghiên cứu gia đình, phát hiện về biểu hiện gen sau tử vong và các mô hình động vật như chuột mang đột biến POLG1, có kiểu hình giống rối loạn lưỡng cực đáp ứng một phần với lithium. Bài tổng quan năm 2019 của Alda về xanh methylen trong các rối loạn thần kinh-tâm thần lập luận rằng khả năng chuyển electron vượt qua các điểm bị chặn trong chuỗi vận chuyển electron, qua đó giảm sự rò rỉ các dạng oxy phản ứng, khiến hợp chất này có giá trị định hướng nghiên cứu với tư cách một chất điều biến ty thể. Một bài tổng quan riêng về xanh methylen như một ứng viên thuốc chống trầm cảm bổ sung vào bức tranh cơ chế các tác dụng ức chế MAO-A, ức chế nitric oxide synthase và guanylate cyclase, cùng tác dụng chống viêm. Tuy nhiên, các cơ chế vẫn là giả thuyết. Câu hỏi lâm sàng là các thử nghiệm đã đo lường điều gì, và trong những điều kiện nào.

Lần lượt xem xét các thử nghiệm

Loạt ca của Narsapur và Naylor: bệnh nhân kháng trị, điều trị nhãn mở

Báo cáo đầu tiên là một loạt ca không đối chứng gồm 24 bệnh nhân mắc bệnh mạn tính hoặc nặng, được dùng bổ sung xanh methylen với liều 200 hoặc 300 mg mỗi ngày trong khoảng thời gian từ vài ngày đến hơn một năm. Mười chín người mắc bệnh lưỡng cực (hưng-trầm cảm), và 14 trong số 19 người này được đánh giá là có cải thiện rõ rệt, tương ứng tỷ lệ đáp ứng 74 phần trăm. Ba bệnh nhân có chẩn đoán lưỡng cực chưa chắc chắn không đáp ứng.

Nên xem đây là cơ sở hình thành giả thuyết, không phải dữ liệu về hiệu quả. Không có phân nhóm ngẫu nhiên, không làm mù, không có thang đo chuẩn hóa, và các thuốc điều trị nền không được báo cáo đầy đủ. Con số 74 phần trăm từ một loạt ca nhãn mở ở bệnh nhân kháng trị phản ánh nhận định của người quan sát và việc lựa chọn bệnh nhân không kém gì tác dụng dược lý.

Naylor và cộng sự, 1986: dự phòng theo thiết kế chéo trong hai năm cùng lithium

Đây là nghiên cứu tham vọng nhất trong số các nghiên cứu ban đầu: một thử nghiệm chéo ngẫu nhiên, mù đôi kéo dài hai năm trên 31 bệnh nhân mắc bệnh lưỡng cực. Mỗi người tham gia dự kiến nhận 300 mg mỗi ngày trong một năm và 15 mg mỗi ngày trong năm còn lại, theo thứ tự ngẫu nhiên. Liều 15 mg được dùng làm đối chứng, chủ yếu vì sự đổi màu nước tiểu khiến việc làm mù bằng giả dược thực sự không có hoạt tính trở nên bất khả thi. Điều quan trọng là mọi người tham gia đều tiếp tục dùng lithium trong suốt nghiên cứu, nên ngay từ đầu đây đã là biện pháp dự phòng bổ trợ.

Mười bảy trong số 31 người hoàn thành cả hai năm. Trong nhóm hoàn thành, triệu chứng trầm cảm ở năm dùng 300 mg nhẹ hơn đáng kể so với năm dùng 15 mg, trong khi mức độ triệu chứng hưng cảm không khác nhau giữa hai liều. Tỷ lệ nhập viện được báo cáo là thấp hơn trong thời gian thử nghiệm so với trước đó, dù bài tổng quan sau này của Alda lưu ý rằng điều này xảy ra cả trong các giai đoạn dùng 15 mg, làm phức tạp việc diễn giải. Chính các nhà nghiên cứu đã chỉ ra những điểm yếu: mẫu nhỏ, tỷ lệ bỏ cuộc 45 phần trăm, thang đánh giá đơn giản, việc làm mù không chắc chắn, và chưa rõ liệu 15 mg có thực sự không có hoạt tính dược lý hay không. Mối lo cuối cùng này hóa ra đã dự báo đúng vấn đề, như trình bày bên dưới.

Nghiên cứu liều thấp của Naylor về trầm cảm: vì sao “giả dược” có thể đã có hoạt tính

Một nghiên cứu so sánh mù đôi kéo dài ba tuần sau đó đã thử nghiệm 15 mg mỗi ngày so với giả dược không có hoạt tính ở 35 bệnh nhân trầm cảm nặng và nhận thấy xanh methylen vượt trội đáng kể. Đây là nhóm bệnh nhân trầm cảm chủ yếu thuộc loại đơn cực, không phải một thử nghiệm về lưỡng cực, nên nghiên cứu này thuộc phần bằng chứng về trầm cảm nói chung chứ không phải nhóm bằng chứng về lưỡng cực. Ý nghĩa của nghiên cứu đối với người đọc quan tâm đến lưỡng cực nằm ở phương pháp: bản thân liều 15 mg dùng làm đối chứng trong cả hai thử nghiệm chéo đã vượt trội so với giả dược không có hoạt tính. Do đó, mọi chênh lệch điều trị được đo so với 15 mg có khả năng đánh giá thấp mức chênh lệch đầy đủ so với không điều trị, đồng thời cũng có nghĩa là cả hai thử nghiệm trước đây đều không có nhánh giả dược thực sự.

Alda và cộng sự, 2017: thử nghiệm chéo bổ trợ hiện đại

Nghiên cứu chặt chẽ nhất tính đến nay đã phân nhóm ngẫu nhiên 37 người trưởng thành mắc rối loạn lưỡng cực I hoặc II và còn triệu chứng tồn dư để dùng xanh methylen 195 mg mỗi ngày so với 15 mg mỗi ngày, mỗi liều trong 13 tuần theo thiết kế chéo. Đây rõ ràng là điều trị bổ trợ: tất cả người tham gia đã dùng lamotrigine ổn định ít nhất ba tháng và tiếp tục dùng thuốc này; lithium, divalproex, thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm được phép sử dụng ở liều ổn định. Thử nghiệm được lập chỉ mục tại PubMed 27284082. Triệu chứng ban đầu ở mức nhẹ đến vừa, với điểm trầm cảm Hamilton trung bình khoảng 7.6 và điểm Montgomery-Asberg gần 12.7.

Kết quả nghiêng về liều 195 mg trên các thước đo trầm cảm và lo âu. Trong nhóm hoàn thành, cỡ hiệu ứng xấp xỉ 0.71 trên thang trầm cảm Hamilton, 0.80 trên thang Montgomery-Asberg và 0.79 trên thang lo âu Hamilton; tất cả đều có ý nghĩa thống kê. Phân tích trên toàn bộ 37 bệnh nhân bằng phương pháp sử dụng quan sát cuối cùng thay cho dữ liệu thiếu cũng cho kết quả có ý nghĩa tương tự. Điểm hưng cảm duy trì ở mức thấp và ổn định, không có tác động điều trị, còn bộ trắc nghiệm nhận thức không cho thấy lợi ích đáng kể đối với trí nhớ ngôn ngữ, chức năng điều hành hay các thước đo chú ý. Mười người tham gia rút khỏi nghiên cứu vì các lý do gồm triệu chứng lưỡng cực nặng lên, lo âu, giữ dịch và rút lại sự đồng ý tham gia. Tác dụng bất lợi chủ yếu là cảm giác nóng rát thoáng qua khi tiểu tiện, khó chịu đường tiêu hóa và đau đầu.

Bảng thử nghiệm lâm sàng: những gì thực sự được kiểm nghiệm

Nhìn nhận xu hướng một cách trung thực

Ba nhận xét vẫn đứng vững khi cân nhắc các hạn chế. Thứ nhất, chiều hướng tác động là nhất quán: triệu chứng trầm cảm và triệu chứng tồn dư cải thiện ở liều cao hơn trong cả hai nghiên cứu lưỡng cực có đối chứng, với cỡ hiệu ứng trung bình trong thử nghiệm hiện đại. Thứ hai, không có gì trong các tài liệu này ủng hộ tuyên bố về tác dụng chống hưng cảm. Thử nghiệm dành riêng cho hưng cảm cho kết quả âm tính, và các nghiên cứu chéo không tìm thấy khác biệt về hưng cảm; đây là sự thiếu vắng hiệu quả chống hưng cảm, không phải bằng chứng về khả năng ổn định khí sắc ở cả hai cực. Thứ ba, không xuất hiện tín hiệu hưng cảm khởi phát trong quá trình điều trị, nhưng nhận định đó không có nhiều sức nặng. Điểm hưng cảm ban đầu gần bằng không và các mẫu được dùng thuốc chỉ có vài chục người, nên những nghiên cứu này không thể phát hiện nguy cơ chuyển sang hưng cảm ở mức có ý nghĩa lâm sàng. Cách diễn đạt đúng là không ghi nhận tín hiệu chuyển sang hưng cảm, chứ không phải nguy cơ chuyển sang hưng cảm đã được loại trừ.

Hai vấn đề phương pháp cần được nhấn mạnh vì chúng ảnh hưởng đến toàn bộ cơ sở bằng chứng. Việc làm mù vốn đã không bảo đảm trong mọi nghiên cứu chéo, do xanh methylen làm đổi màu nước tiểu và liều thấp đối chứng được chọn chính để mô phỏng tác động đó trong khi được giả định là không có hoạt tính. Giả định này đã không đứng vững: liều thấp vượt trội so với giả dược không có hoạt tính trong trầm cảm, nghĩa là những so sánh then chốt là so sánh liều giữa hai phác đồ có khả năng đều có hoạt tính, chứ không phải thử nghiệm thuốc so với giả dược. Cỡ hiệu ứng đo theo cách này khó diễn giải và không thể gộp với các thử nghiệm thuốc chống trầm cảm có đối chứng giả dược tiêu chuẩn.

Việc giữ đúng phạm vi là quan trọng ở đây. Đây là các thử nghiệm lưỡng cực với tiêu chí đánh giá liên quan đến lưỡng cực, và không nên trộn lẫn với bằng chứng từ các nhóm bệnh nhân khác. Người đọc quan tâm đến các tài liệu ở lĩnh vực lân cận nên tham khảo riêng các phát hiện về lo âu, nghiên cứu về nhận thức và hồ sơ an toàn và tương tác, vì mỗi lĩnh vực liên quan đến những thiết kế nghiên cứu và cân nhắc nguy cơ khác nhau.

Bối cảnh an toàn khi dùng nhiều thuốc trong rối loạn lưỡng cực

Hai cảnh báo có liên quan trực tiếp đến bệnh nhân lưỡng cực, những người thường được kê thuốc tác động lên serotonin. Xanh methylen và chất chuyển hóa Azure B là các chất ức chế MAO-A mạnh, có tính thuận nghịch; dùng đồng thời với SSRI, SNRI và các thuốc khác tác động lên serotonin có thể gây hội chứng serotonin. Gần như tất cả các ca độc tính đã công bố đều liên quan đến xanh methylen đường tĩnh mạch, và thử nghiệm lưỡng cực hiện đại cho phép 20 trong số 37 người tham gia dùng thuốc chống trầm cảm mà không có biến cố liên quan đến serotonin. Tuy nhiên, kinh nghiệm ít ỏi đó không làm mất hiệu lực của cảnh báo tương tác, và thông tin kê đơn hiện hành của chế phẩm đường tĩnh mạch có cảnh báo đóng khung về vấn đề này. Ngoài ra, thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase là một chống chỉ định vì xanh methylen có thể gây tan máu, và thử nghiệm hiện đại đã loại trừ những bệnh nhân này. Bất kỳ ai phối hợp các thuốc này đều cần sự giám sát của bác sĩ; đây là tác động dược lý có những nguy cơ thực sự khi xảy ra vấn đề, không phải một tương tác vô hại với thực phẩm bổ sung.

Câu hỏi hiện đang ở đâu

Tài liệu về xanh methylen trong rối loạn lưỡng cực gồm một số ít nghiên cứu cũ mang tính gợi ý, cộng với một thử nghiệm thăm dò hiện đại đáng ghi nhận. Tóm tắt trung thực là: xanh methylen bổ trợ ở liều khoảng 195 đến 300 mg mỗi ngày đã nhiều lần làm giảm triệu chứng trầm cảm và triệu chứng tồn dư trong các mẫu nhỏ, cho thấy tín hiệu cải thiện lo âu một lần, không cho thấy lợi ích về nhận thức, không cho thấy tác dụng chống hưng cảm, và không ghi nhận tín hiệu chuyển sang hưng cảm mà các cỡ mẫu này có thể phát hiện. Chưa có các thử nghiệm lớn hơn với đối chứng giả dược thực sự, nhóm bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực cấp tính, kế hoạch theo dõi chuyển sang hưng cảm được xác định trước và quy trình làm mù đầy đủ. Cho đến khi có những nghiên cứu như vậy, xanh methylen vẫn là một liệu pháp bổ trợ đang được nghiên cứu trong bối cảnh này: đủ đáng chú ý để nghiên cứu tiếp, nhưng bằng chứng còn quá mỏng để hỗ trợ các kết luận.