Xanh methylen trong điều trị methemoglobin huyết: vì sao được sử dụng tại bệnh viện

Một bệnh nhân đến viện với đôi môi xám như đá phiến, thở nhanh và trả lời chậm chạp. Máy theo dõi báo độ bão hòa oxy là 85 phần trăm. Điều dưỡng tăng lượng oxy. Con số không thay đổi. Máu được lấy ra có màu nâu sô-cô-la và vẫn giữ màu nâu khi tiếp xúc với không khí. Chuỗi biểu hiện này là tình huống mở đầu điển hình trong điều trị methemoglobin huyết bằng xanh methylen, đồng thời cho thấy vì sao tình trạng này khiến cả người nhà lẫn máy móc khó nhận định chính xác.

Vấn đề không nằm ở phổi. Nó nằm ở sắt bên trong hemoglobin.

Hai trạng thái của cùng một nguyên tử sắt

Mỗi phân tử hemoglobin chứa sắt ở trạng thái sắt hóa trị hai, được viết là Fe2+. Ở trạng thái này, sắt gắn với oxy trong phổi và giải phóng oxy tại mô. Các hóa chất oxy hóa có thể lấy đi thêm một electron của sắt, chuyển nó sang trạng thái sắt hóa trị ba, Fe3+. Sắc tố tạo thành là methemoglobin. Sắt hóa trị ba không thể gắn oxy; tệ hơn, nó khiến các vị trí sắt hóa trị hai còn lại trong cùng phân tử giữ oxy chặt hơn, nên lượng oxy được giải phóng tại nơi cần đến giảm đi.

Máu khỏe mạnh duy trì methemoglobin dưới khoảng 1 phần trăm nhờ một enzyme sửa chữa hoạt động liên tục. Con đường sửa chữa chính sử dụng NADH và cytochrome b5 reductase, được cung cấp năng lượng từ quá trình đường phân bình thường trong hồng cầu. Một con đường dự phòng sử dụng NADPH, nhưng trong điều kiện thông thường, con đường này đóng góp rất ít. Các triệu chứng nhìn chung tương ứng với tỷ lệ methemoglobin, dù thiếu máu hoặc bệnh tim và phổi có thể khiến mức thấp hơn cũng trở nên nguy hiểm. Mức gần 10 đến 20 phần trăm có thể gây tím tái nhìn thấy được và mệt mỏi. Mức trên 30 phần trăm thường gây đau đầu, khó thở và lú lẫn. Mức gần 70 phần trăm thường gây tử vong. Các con số này là những khoảng tham khảo, không phải kết quả chắc chắn, vì điều quan trọng là khả năng cung cấp oxy chứ không chỉ riêng giá trị xét nghiệm.

Các tác nhân thường gây methemoglobin huyết mắc phải bao gồm dapsone, nitrit và nitrat, các hợp chất anilin, cùng thuốc gây tê tại chỗ như benzocaine và prilocaine. Có những tình trạng thiếu enzyme bẩm sinh, nhưng chúng hiếm gặp. Phần lớn ca bệnh tại bệnh viện là mắc phải, nghĩa là bước điều trị đầu tiên luôn là ngừng phơi nhiễm.

Chất trung chuyển được bệnh viện sử dụng

Xanh methylen không cung cấp oxy. Nó hỗ trợ vận chuyển electron. Bên trong hồng cầu, một enzyme sử dụng NADPH để khử thuốc nhuộm xanh thành dạng không màu, leucomethylene blue. Sau đó, dạng không màu này truyền electron cho sắt hóa trị ba mà không cần enzyme, khôi phục hemoglobin chứa sắt hóa trị hai rồi trở lại dạng xanh. Thuốc nhuộm hoạt động theo chu trình. Cơ chế trung chuyển này được mô tả trong phần giải thích cách xanh methylen chuyển electron giữa chất cho và chất nhận, còn dạng khử không màu được giải thích trong bài so sánh xanh methylen và leucomethylene blue.

Cơ chế này giải thích hai giới hạn thường khiến người mới tìm hiểu bất ngờ. Thứ nhất, quá trình trung chuyển cần NADPH, và NADPH trong hồng cầu phụ thuộc vào glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD. Khi thiếu G6PD, thuốc nhuộm có thể không chuyển được sang dạng hoạt động, đồng thời tự gây thêm stress oxy hóa; vì vậy, thông tin thuốc dùng tại bệnh viện liệt kê thiếu G6PD là một chống chỉ định. Thứ hai, bản thân xanh methylen là chất oxy hóa khi tổng liều tích lũy cao. Khi tổng liều vượt khoảng 7 mg mỗi kg, hoặc đôi khi thấp hơn nếu dùng lặp lại, nó có thể làm tăng methemoglobin và phá hủy hồng cầu thay vì sửa chữa chúng. Thêm thuốc nhuộm không đồng nghĩa với tăng khả năng cứu chữa. Khoảng liều được quy định hẹp là có chủ đích.

Vì sao phép đo tưởng như hiển nhiên lại gây hiểu lầm

Người nhà thường tìm kiếm một xét nghiệm xanh methylen có thể thực hiện tại nhà. Không có xét nghiệm như vậy. Cụm từ này thường chỉ quá trình thăm dò chẩn đoán khi nghi ngờ methemoglobin huyết, và quá trình đó phải được thực hiện trong phòng xét nghiệm.

Máy đo độ bão hòa oxy qua mạch đập tiêu chuẩn chỉ đọc hai bước sóng ánh sáng. Khi methemoglobin tăng, mức hấp thụ ở hai bước sóng này tiến gần nhau, và độ bão hòa hiển thị dần hướng về khoảng 85 phần trăm bất kể tình trạng thực tế. Bổ sung oxy không điều chỉnh được con số vì cảm biến không đo được vấn đề đang xảy ra. Áp suất riêng phần oxy động mạch, PaO2, vẫn có thể bình thường cùng lúc đó, vì nó đo oxy hòa tan trong huyết tương thay vì oxy do hemoglobin vận chuyển. Do đó, máy phân tích khí máu tính độ bão hòa từ PaO2 có thể báo một con số có vẻ yên tâm trong khi bệnh nhân vẫn tím tái. Chênh lệch giữa đầu dò ở ngón tay và giá trị động mạch được tính toán, thường lớn hơn 5 điểm phần trăm, được gọi là khoảng chênh độ bão hòa; đây là một dấu hiệu gợi ý, không phải chẩn đoán.

Để xác nhận, cần đo đồng oxy đa bước sóng trên mẫu máu nhằm đo trực tiếp methemoglobin. Máu màu nâu sô-cô-la không sáng màu hơn khi được oxy hóa cũng gợi ý cùng một vấn đề. Mọi quyết định điều trị methemoglobin huyết đều bắt đầu từ phép đo đó kết hợp với triệu chứng, không bao giờ chỉ dựa vào máy đo độ bão hòa oxy qua mạch đập.

Điều trị có giám sát theo thông tin thuốc diễn ra như thế nào

Phần này mô tả thuốc tiêm kê đơn do nhân viên y tế sử dụng. Đây không phải hướng dẫn dùng đường uống, và không chi tiết nào trong phần này được áp dụng cho dạng giọt hoặc viên nang bán cho người tiêu dùng.

Thông tin kê đơn hiện hành của thuốc tiêm xanh methylen quy định điều trị methemoglobin huyết mắc phải ở người lớn và trẻ em bằng liều 1 mg mỗi kg, tiêm tĩnh mạch trong 5 đến 30 phút. Với sản phẩm tiêu chuẩn có nồng độ 5 mg mỗi mL, liều này tương đương 0.2 mL mỗi kg. Nếu methemoglobin vẫn trên 30 phần trăm hoặc các triệu chứng còn tồn tại sau một giờ, có thể dùng liều thứ hai 1 mg mỗi kg. Nếu hai liều không giải quyết được vấn đề, thông tin thuốc hướng dẫn bác sĩ chuyển sang phương pháp điều trị thay thế thay vì dùng liều thứ ba.

Các chi tiết khi sử dụng rất quan trọng. Phải dùng đường truyền tĩnh mạch đang hoạt động tốt, tuyệt đối không tiêm dưới da. Có thể pha loãng dung dịch trong 50 mL dextrose 5 phần trăm để giảm đau tại chỗ, đặc biệt ở trẻ em, và sử dụng ngay sau khi pha. Không được pha loãng trong dung dịch natri clorid vì clorid làm giảm độ tan của thuốc nhuộm. Phần không dùng hết phải được loại bỏ và dung dịch phải được kiểm tra trước khi sử dụng.

Ba cảnh báo chi phối mọi quyết định tại bệnh viện. Cảnh báo đóng khung đề cập đến hội chứng serotonin, có thể gây tử vong khi xanh methylen được dùng cùng các thuốc tác động lên serotonin, bao gồm SSRI, SNRI, thuốc ức chế MAO, một số opioid và dextromethorphan. Bệnh nhân được hướng dẫn không dùng những thuốc này trong 72 giờ sau liều cuối cùng; khi không thể tránh phối hợp, thông tin thuốc yêu cầu dùng liều thấp nhất có thể và theo dõi chặt chẽ. Các tương tác liên quan đến serotonin được trình bày trong tương tác thuốc của xanh methylen và hội chứng serotonin. Tan máu là cảnh báo thứ hai: hồng cầu bị phá hủy với sự xuất hiện của thể Heinz, bilirubin gián tiếp tăng, haptoglobin giảm và thiếu máu có thể xuất hiện sau một ngày hoặc lâu hơn, đôi khi cần truyền máu. Cảnh báo thứ ba là mất tác dụng hoặc tái tăng methemoglobin, gặp trong phơi nhiễm dapsone hoặc các chất thuộc nhóm anilin và khi thiếu G6PD; trong những trường hợp này, thông tin thuốc một lần nữa hướng đến liệu pháp thay thế. Suy thận không hoàn toàn ngăn cản việc sử dụng, nhưng suy thận từ mức độ vừa đến nặng giới hạn đợt điều trị ở một liều duy nhất 1 mg mỗi kg. Các biến cố bất lợi trong bộ dữ liệu người lớn của thông tin thuốc bao gồm đau đầu, buồn nôn, tiêu chảy, hạ kali và magiê, giật cơ và các biến cố giống co giật, trong đó có một biến cố nghiêm trọng giống co giật ở 31 bệnh nhân. Thuốc nhuộm cũng làm giảm giả tạo số đo của máy đo độ bão hòa oxy qua mạch đập sau khi truyền, nên bác sĩ theo dõi bằng đo đồng oxy và triệu chứng thay thế.

Chăm sóc hỗ trợ được thực hiện song song: oxy lưu lượng cao, hỗ trợ đường thở và tuần hoàn, điều chỉnh glucose và theo dõi. Những trường hợp nhẹ không có triệu chứng có thể tự hết sau khi loại bỏ tác nhân. Các ngưỡng thường được viện dẫn là điều trị bệnh nhân có triệu chứng từ khoảng 20 phần trăm, hoặc từ 10 đến 20 phần trăm khi khả năng cung cấp oxy đã bị suy giảm, và cân nhắc điều trị bệnh nhân không có triệu chứng từ khoảng 30 phần trăm. Các triệu chứng nặng được xử trí mà không chờ kết quả xét nghiệm. Axit ascorbic, thay máu và oxy cao áp là các phương án cứu nguy khi không thể dùng xanh methylen hoặc khi thuốc không có tác dụng, nhưng axit ascorbic tác động chậm hơn nhiều. Hồ sơ về độ tinh khiết của bất kỳ sản phẩm tiêm nào là một vấn đề riêng thuộc khâu sản xuất, được giải thích trong cách đọc chứng nhận phân tích xanh methylen.

Benzocaine và câu hỏi về gel dùng khi mọc răng

Phần lớn lượt tìm kiếm của người tiêu dùng đến từ những phụ huynh đã dùng gel hoặc thuốc xịt benzocaine trong miệng rồi thấy trẻ có môi xanh hoặc số đo độ bão hòa oxy thấp. Cần phân biệt rõ ba giai đoạn.

Nghi ngờ phơi nhiễm là giai đoạn tại nhà. Benzocaine là một tác nhân oxy hóa đã được ghi nhận, và các cơ quan quản lý đã cảnh báo rằng không nên dùng sản phẩm benzocaine không kê đơn trong miệng để giảm đau khi mọc răng hoặc cho trẻ dưới 2 tuổi, vì methemoglobin huyết liên quan đến benzocaine có thể nghiêm trọng trong khi lợi ích đối với đau do mọc răng lại nhỏ. Ngừng sử dụng sản phẩm, ghi lại thời điểm và lượng đã dùng, ghi nhận các triệu chứng như da nhợt nhạt bất thường, môi và nền móng tay có màu xám hoặc xanh, khó thở, buồn ngủ bất thường hoặc bú kém, rồi nhanh chóng đưa trẻ đi đánh giá cấp cứu. Không dùng xanh methylen tại nhà dưới bất kỳ dạng nào. Không có liều dùng tại nhà và cũng không có xét nghiệm tại nhà nào loại trừ được tình trạng này.

Chẩn đoán là giai đoạn tại bệnh viện. Bác sĩ xác nhận bằng đo đồng oxy, rà soát mọi phơi nhiễm với chất oxy hóa, bao gồm dapsone, nitrit và các hợp chất anilin, đồng thời đánh giá triệu chứng và khả năng cung cấp oxy thay vì xem xét một con số riêng lẻ.

Điều trị có giám sát là giai đoạn tại khoa điều trị đã mô tả ở trên. Việc benzocaine có phải tác nhân hay không không làm thay đổi bảng liều dùng. Thông tin thuốc tiêm hiện hành không nêu riêng benzocaine; trường hợp do benzocaine thuộc nhóm methemoglobin huyết mắc phải và được xử trí theo cùng phác đồ có giám sát, bao gồm kiểm tra G6PD, chức năng thận và các yếu tố liên quan đến serotonin.

Khi xanh methylen không phải là giải pháp

Đây không phải giải pháp khi đã biết bệnh nhân thiếu G6PD. Đây không phải giải pháp sau khi hai liều theo thông tin thuốc không có tác dụng hoặc khi methemoglobin huyết tái tăng, gợi ý sự hấp thu tiếp diễn của các thuốc như dapsone. Đây không phải giải pháp để phòng ngừa, dùng thường xuyên như thực phẩm bổ sung hay tự điều trị tại nhà sau phơi nhiễm hóa chất. Dùng liều cao hoặc lặp lại có thể làm tăng chính chỉ số mà thuốc cần làm giảm, và tan máu có thể biểu hiện một ngày sau, khi bệnh nhân đã về nhà. Nguy cơ xuất hiện muộn này là một lý do khiến bệnh viện theo dõi thay vì cho xuất viện sớm.

Tóm tắt đúng bản chất rất ngắn gọn. Methemoglobin huyết là tình trạng sắt bị oxy hóa và không thể vận chuyển oxy. Xanh methylen là chất trung chuyển electron giúp hồng cầu khử lượng sắt đó, với điều kiện tế bào có thể tạo NADPH và liều dùng nằm trong một liệu trình giới hạn hẹp theo thông tin thuốc. Chẩn đoán cần đo đồng oxy vì các máy theo dõi đơn giản hơn có thể gây hiểu lầm. Mọi yếu tố còn lại, từ dung dịch dextrose để pha loãng, tiền sử dùng thuốc tác động lên serotonin cho đến tuýp benzocaine trong tủ thuốc, đều là những chi tiết phục vụ cho cơ chế trung chuyển ấy.