Xanh methylen cho bệnh lý thần kinh và đau: những tình trạng nào đã được nghiên cứu?

Xanh methylen có làm giảm bệnh lý thần kinh và đau không? Nghe có vẻ là một câu hỏi, nhưng tài liệu nghiên cứu lại trả lời nhiều câu hỏi khác nhau. Một chất nhuộm được tiêm vào đĩa đệm cột sống, một chất nhuộm được tiêm dưới da quanh hậu môn, một chất nhuộm được truyền vào tĩnh mạch và một chất nhuộm được dùng để súc miệng có cùng tên gọi, nhưng kiểm nghiệm những ý tưởng khác nhau với các nguyên lý tác động khác nhau. Kết quả của cách dùng này không áp dụng được cho các cách dùng khác.

Hãy hình dung đó là bốn ý tưởng mang cùng một nhãn. Ý tưởng thứ nhất là phá hủy hoặc làm giảm độ nhạy của các đầu tận cùng thần kinh nhỏ mọc vào đĩa đệm bị tổn thương. Ý tưởng thứ hai là làm tê hoặc giảm hoạt động của các dây thần kinh ở da tại vị trí tiêm. Ý tưởng thứ ba là tác động toàn thân lên hệ thần kinh thông qua tuần hoàn. Ý tưởng thứ tư là phủ lên một bề mặt bị tổn thương để giảm đau tại chỗ. Khi nắm rõ sự phân biệt này, bạn có thể nhanh chóng phân loại bằng chứng và thấy được khoảng trống: tuyên bố phổ biến đề cập đến ý tưởng thứ ba dưới dạng chất lỏng được uống vào, mà đó chính là nơi bằng chứng ở người ít ỏi nhất.

Ma trận bằng chứng theo tình trạng và đường dùng

Bảng này là bản thu nhỏ của bài viết. Mỗi hàng gắn tình trạng, đường dùng và biện pháp can thiệp với nhau, vì việc tách chúng ra chính là cách khiến các tuyên bố về giảm đau bị thổi phồng.

Hãy đọc dọc cột đường dùng trước khi đọc bất kỳ tiêu đề nào. Mọi tín hiệu tích cực ở người đều nằm ở một hàng về sử dụng tại chỗ hoặc trong thủ thuật. Các hàng về sử dụng toàn thân chỉ có một thử nghiệm thăm dò rất nhỏ và nhiều ô trống.

Đau lưng do đĩa đệm: một thử nghiệm nổi bật, một lần tái lập thất bại

Câu chuyện về tiêm nội đĩa đệm bắt đầu với một nghiên cứu thăm dò không có đối chứng năm 2007 trên 24 bệnh nhân có đau được xác nhận bằng chụp đĩa đệm có cản quang và không đáp ứng với điều trị bảo tồn. Sau một lần tiêm nội đĩa đệm 10 mg xanh methylen, 21 trong số 24 người báo cáo hết đau hoặc giảm đau rõ rệt trong khoảng 18 tháng theo dõi. Không có nhóm đối chứng, kết quả đó có thể phản ánh việc lựa chọn bệnh nhân, diễn tiến tự nhiên hoặc lidocaine được dùng phối hợp, nên nó thúc đẩy nghiên cứu tiếp theo chứ chưa trả lời được câu hỏi về hiệu quả.

Nghiên cứu tiếp theo là một thử nghiệm mù đôi có đối chứng giả dược năm 2010 trên 72 bệnh nhân, so sánh xanh methylen cộng lidocaine với nước muối sinh lý cộng lidocaine. Ở thời điểm 24 tháng, những khác biệt được báo cáo rất lớn: mức giảm điểm đau trung bình là 52.5 so với 0.7 điểm và mức độ hài lòng là 91.6% so với 14.3%. Một bài xã luận đi kèm đã công khai đặt câu hỏi liệu đây có phải là cách chữa khỏi đau lưng hay không, cho thấy tuyên bố này có vẻ đặc biệt đến mức nào đối với các chuyên gia lúc đó.

Những tuyên bố đặc biệt cần được tái lập, nhưng lần tái lập đã không xác nhận được kết quả. Thử nghiệm IMBI đa trung tâm sau đó kiểm nghiệm xanh methylen tiêm nội đĩa đệm tại nhiều trung tâm và không xác nhận được hiệu quả trong nghiên cứu của Peng. Các đoàn hệ độc lập nhỏ hơn, không có đối chứng, nhìn chung báo cáo tỷ lệ đáp ứng thấp hơn hoặc giảm dần. Tóm tắt trung thực là bằng chứng mâu thuẫn: một thành công nổi bật tại một trung tâm đối lập với một lần tái lập đa trung tâm thất bại. Mô hình đó chưa xác lập được một phương pháp điều trị, và không nói lên điều gì về việc uống xanh methylen, vốn không bao giờ đi vào đĩa đệm ở nồng độ tương đương. Tổng quan bằng chứng về đau mạn tính của chúng tôi đặt tranh luận này bên cạnh các biện pháp can thiệp bằng thủ thuật khác.

Tiêm quanh hậu môn: có tín hiệu thực sự, nhưng phạm vi hẹp

Xanh methylen tiêm trong da cho ngứa hậu môn kháng trị có lịch sử báo cáo loạt ca lâu dài nhất, bắt đầu từ năm 1990 và tiếp tục qua các đoàn hệ gồm 25, 30, 49 và 103 bệnh nhân. Tỷ lệ đáp ứng có vẻ cao, thường là đa số hết triệu chứng sau một hoặc hai lần tiêm, nhưng mọi loạt ca đều không có đối chứng. Tình trạng ngứa khiến bệnh nhân tìm đến một thủ thuật xâm lấn có thể dao động, và bản thân việc tiêm cũng tạo ra hiệu ứng kỳ vọng, nên tỷ lệ giảm triệu chứng không có đối chứng không thể xác lập hiệu quả.

Bằng chứng so sánh mạnh hơn nằm ở lĩnh vực gần đó là đau sau phẫu thuật. Hai thử nghiệm ngẫu nhiên về xanh methylen tiêm trong da quanh hậu môn trong bối cảnh phẫu thuật cắt trĩ ghi nhận điểm đau thấp hơn và ít dùng thuốc cứu hộ hơn từ ngày 1 đến ngày 3 trong thử nghiệm trên 67 bệnh nhân và từ ngày 1 đến ngày 7 trong thử nghiệm trên 97 bệnh nhân. Đó là bằng chứng giảm đau thực sự cho một thủ thuật, một liều dùng và một tuần được xác định cụ thể. Đây không phải bằng chứng cho bệnh lý thần kinh mạn tính, và cơ chế đang được thảo luận là giảm độ nhạy của thần kinh tại chỗ ở vết thương, điều mà một giọt được nuốt vào không thể tái hiện. Thông tin nền về cách xanh methylen tác động lên thần kinh và ty thể giải thích vì sao tác động hóa học tại chỗ vẫn chỉ ở tại chỗ.

Sử dụng toàn thân cho đau thần kinh: một thử nghiệm thăm dò rất nhỏ

Đối với tuyên bố mà phần lớn người mua quan tâm, rằng xanh methylen dùng toàn thân làm giảm đau thần kinh, toàn bộ bằng chứng có đối chứng ở người dường như chỉ là một thử nghiệm thăm dò năm 2015 trên 10 bệnh nhân bị đau thần kinh mạn tính kháng trị do nhiều nguyên nhân. Xanh methylen truyền tĩnh mạch ở mức 2 mg/kg cho điểm đau tốt hơn nhóm đối chứng dùng liều rất thấp vào ngày điều trị và ngày hôm sau, nhưng lợi ích về cơ bản biến mất trong vòng vài ngày. Ba bệnh nhân có giảm đau do kích thích cơ học vốn không gây đau.

Mười bệnh nhân không đồng nhất và hai ngày giảm đau là cơ sở để nghiên cứu thêm, không phải cơ sở điều trị. Chỉ một người tham gia bị đau thần kinh sau zona, nên đây cũng không phải một thử nghiệm về đau thần kinh sau zona. Không xác định được thử nghiệm ở người đáp ứng tiêu chí về xanh methylen dùng toàn thân cho bệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường, đau dây thần kinh sinh ba hoặc hội chứng đau vùng phức hợp. Các nghiên cứu về đau thần kinh sau zona bằng đường cạnh cột sống đôi khi xuất hiện trên công cụ tìm kiếm đã phối hợp xanh methylen với thuốc gây tê tại chỗ ở cột sống, nên thuộc ý tưởng can thiệp bằng thủ thuật, không phải sử dụng toàn thân.

Súc miệng, vết thương và khớp: bằng chứng tại chỗ không thể vay mượn

Các tín hiệu còn lại ở người đều là tại chỗ. Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 năm 2022 ghi nhận rằng dung dịch súc miệng xanh methylen ở ba nồng độ làm giảm đau do viêm niêm mạc miệng từ điều trị ung thư nhiều hơn chăm sóc thông thường vào ngày 2. Dung dịch súc miệng phủ lên niêm mạc bị tổn thương và được nhổ ra. Viện dẫn kết quả này cho sản phẩm nhỏ giọt được uống vào là nhầm lẫn giữa tiếp xúc tại chỗ và dùng liều toàn thân.

Tương tự, phủ xanh methylen pha loãng lên mô phẫu thuật trong quá trình cắt đĩa đệm thắt lưng làm giảm điểm đau lưng trong một thử nghiệm mù ba trên 115 bệnh nhân, trong khi một thử nghiệm tiêm vào khớp liên mấu ghi nhận điểm đau và mức độ hạn chế chức năng thấp hơn ở thời điểm 3 và 6 tháng. Mỗi kết quả đều gắn với vị trí sử dụng cụ thể. Không kết quả nào áp dụng được cho một sản phẩm đường uống.

Động vật cho thấy điều gì, và khi nào cơ chế tác động theo cả hai hướng

Các mô hình đau thần kinh trên chuột cống cung cấp cơ sở hợp lý về cơ chế thường được viện dẫn nhất. Xanh methylen dùng trong khoang dưới nhện chặn tình trạng tăng cảm giác đau do nhiệt đã hình thành trong khoảng 4 giờ sau khi thắt dây thần kinh tọa trong một thí nghiệm ban đầu năm 1992, phù hợp với sự tham gia của con đường nitric oxide đến cGMP ở tủy sống. Nghiên cứu sau đó trên mô hình tổn thương do thắt hẹp mạn tính ghi nhận xanh methylen tự nó có tác dụng chống cảm thụ đau và có thể chặn tình trạng tăng cảm giác đau do sildenafil làm nặng thêm, một lần nữa cho thấy vai trò của tín hiệu nitric oxide. Một nghiên cứu năm 2021 bổ sung cơ chế thứ hai: ức chế trực tiếp sự phát xung thần kinh, tương tự tác động lên kênh natri, với thời gian ức chế dài hơn lidocaine trong mẫu thực nghiệm được kiểm tra.

Có một điểm cần giữ lại vì người bán thường bỏ qua. Tài liệu tiền lâm sàng về nitric oxide không phải lúc nào cũng cho thấy xanh methylen đồng nghĩa với giảm đau. Trong một số mô hình, chính tín hiệu nitric oxide làm trung gian cho giảm đau, và xanh methylen chặn sự giảm đau đó. Trong mô hình thực nghiệm về bệnh lý thần kinh do đái tháo đường, xanh methylen chặn tác dụng chống cảm thụ đau liên quan đến sildenafil và khi dùng riêng lại làm tăng tình trạng tăng cảm giác đau. Tác động của cơ chế phụ thuộc vào mô hình và con đường tín hiệu, thêm một lý do khiến kết quả trên động vật không thể được hiểu là hướng dẫn liều dùng.

Những gì chưa được nghiên cứu và giới hạn an toàn

Không xác định được thử nghiệm ngẫu nhiên hoặc loạt ca lâm sàng đáng tin cậy nào về xanh methylen được uống và nuốt vào cho đau thần kinh mạn tính, bệnh lý thần kinh do đái tháo đường, đau dây thần kinh sinh ba, hội chứng đau vùng phức hợp hoặc đau thần kinh sau zona. Thử nghiệm trực tiếp duy nhất về sử dụng toàn thân cho đau thần kinh là thử nghiệm thăm dò truyền tĩnh mạch trên 10 bệnh nhân với tín hiệu kéo dài 1 đến 2 ngày. Không thể ngoại suy về mặt dược lý các kết quả từ tiêm nội đĩa đệm, trong da, nội khớp, cạnh cột sống và súc miệng sang sản phẩm nhỏ giọt bán lẻ, vốn có nồng độ tại đích khác biệt nhiều bậc độ lớn và không được đưa đến vị trí đích bằng bất kỳ thủ thuật nào.

Nhầm lẫn về đường dùng cũng đi kèm cảnh báo an toàn. Các khoang ở cột sống không thể thay thế cho nhau: tiếp xúc nội đĩa đệm, cạnh cột sống, ngoài màng cứng và trong khoang dưới nhện khác nhau về dược lý và độc tính, và độc tính thần kinh nghiêm trọng sau khi tiếp xúc với xanh methylen trong khoang dưới nhện đã dẫn đến một cảnh báo nguy hiểm rõ ràng. Ngoài ra, xanh methylen tương tác với các thuốc tác động lên hệ serotonin và bị chống chỉ định ở người thiếu G6PD, nên bất kỳ bệnh nhân đau nào đang cân nhắc sử dụng đều cần đọc tổng quan về tác dụng phụ và chống chỉ định và trao đổi với bác sĩ trước, dựa trên những câu hỏi nên hỏi về xanh methylen.

Cách sử dụng bằng chứng này

Bất kỳ ai đánh giá xanh methylen cho đau đều nên đặt ba câu hỏi với mỗi tài liệu được viện dẫn. Chính xác là tình trạng nào, vì hồi phục sau phẫu thuật cắt trĩ không phải bệnh lý thần kinh do đái tháo đường. Chính xác là đường dùng nào, vì đưa thuốc vào nội đĩa đệm hoặc trong da không phải một liều được uống vào. Và tiêu chí đánh giá nào trong khoảng thời gian bao lâu, vì vài ngày giảm đau liên quan đến thủ thuật không phải nhiều tháng kiểm soát bệnh lý thần kinh.

Theo bằng chứng hiện có, các tín hiệu giảm đau ở người của xanh methylen chỉ giới hạn ở sử dụng tại chỗ hoặc trong thủ thuật, với hiệu quả không nhất quán giữa các chỉ định. Bằng chứng về sử dụng toàn thân chỉ giới hạn ở một thử nghiệm thăm dò truyền tĩnh mạch rất nhỏ, và không có bằng chứng lâm sàng nào ủng hộ xanh methylen bán lẻ dùng qua đường uống cho đau thần kinh hoặc đau mạn tính.