Depressiya va xavotirda metilen ko‘ki: sinovlar, cheklovlar va o‘zaro ta’sir xavfi

Metilen ko‘ki 1890-yillardan beri psixiatrik bemorlarga berilgan, 1980-yillardan beri nazoratli sinovlarda tekshirilgan va doza–javob bog‘liqligi g‘ayrioddiy darajada aniq egri chiziqlarni hosil qiladigan hayvon modellarida o‘rganilgan. “Metilen ko‘ki depressiya” deb qidirgan o‘quvchi bu uch turdagi dalillarni bir-biridan ajratuvchi belgilar bo‘lmagan holda, aralash ko‘rinishda topadi.

Ularni ajratish muhim. Kayfiyatga oid odamlardagi barcha nazoratli dalillar ikkita sinov va laboratoriyadagi bitta ekspozitsiya tajribasidan iborat; ro‘yxatdan o‘tkazilgan ikkala sinov ham o‘n yildan ko‘proq vaqt oldin yakunlangan. Ushbu maqolada ularning har birida nima aniqlangani yoritiladi. Maqola metilen ko‘kini kayfiyat buzilishini davolash uchun tavsiya qilmaydi.

Nega bo‘yoq kayfiyatga oid adabiyotlarda paydo bo‘ldi

Metilen ko‘ki dori sifatida qo‘llangan birinchi to‘liq sintetik birikma edi. MAO-A deb qisqartiriladigan monoaminoksidaza A serotoninni parchalaydi, uni to‘suvchi dorilar esa tan olingan antidepressantlardir. Ramsay, Dunford va Gillman tozalangan inson MAO-A fermentiga ta’sirini o‘lchab, ingibitsiya qaytar ekanini va ingibitsiya konstantasi taxminan 27 nanomolar bo‘lganini qayd etgan. MAO-B uchun ellik martadan ko‘proq konsentratsiya talab qilingan. Xuddi shu molekula azot oksidi sintazasi va guanilat siklazasini ham ingibitsiya qiladi. Shu sababli Delport va hamkasblari 2017-yilgi sharhda antidepressant ta’sirni bitta retseptor natijasi emas, balki bir nechta nishonga ta’sir sifatida ko‘rib chiqadi.

Bu hayvonlardagi tadqiqotlar nega ham umidli, ham g‘alati ekanini tushuntiradi. Kalamushlarda metilen ko‘ki majburiy suzish testida faqat muayyan dozalar oralig‘ida antidepressantga o‘xshash xulq-atvorni yuzaga keltiradi: Eroglu va Caglayan 15 va 30 mg/kg oralig‘ida ta’sir kuzatgan, 60 mg/kg da esa ta’sir topmagan; xavotirni kamaytirishga o‘xshash xulq-atvor uchun ham xuddi shu teskari U shakli kuzatilgan. Suv yo‘li atrofidagi kulrang moddaning dorsal qismiga mikroinyeksiya 30 nanomoles miqdorida samara bergan, bu doiradan tashqarida esa bermagan. Bu gormezisdir va bunday shakldagi egri chiziqni yuqori dozalarga ekstrapolyatsiya qilib bo‘lmaydi.

1980-yillardagi sinovlar va aslida platsebo bo‘lmagan bo‘lishi mumkin bo‘lgan doza

Naylor va hamkasblari bipolyar buzilishi bo‘lgan 31 bemorda ikki yillik, ikki tomonlama ko‘r, krossover sinov o‘tkazgan. Litiy qabul qilish davom ettirilgan holda kuniga 300 mg bilan kuniga 15 mg taqqoslangan. O‘n yetti bemor sinovni yakunlagan va yuqori dozada depressiya og‘irligi sezilarli darajada pastroq bo‘lgan.

Sinov dizaynida tushunishga arziydigan muammo bor, chunki u keyingi tadqiqotlarda ham takrorlanadi. Kuniga o‘n besh milligramm doza faol emas degan taxmin asosida “platsebo” guruhi uchun tanlangan. Keyin mualliflar “ko‘r usulga oid shubhalar va kuniga 15 mg metilen ko‘kini platsebo deb hisoblash mumkinmi yoki yo‘qmi, degan noaniqlik”ni qayd etgan. Metilen ko‘ki siydikni ko‘k-yashil rangga bo‘yaydi, shuning uchun krossover sinovdagi har bir bemor ikkala davrda ham ta’siri ko‘zga ko‘rinadigan bo‘yoqni qabul qilgan. Agar past doza ta’sirsiz bo‘lmagan bo‘lsa, sinov ikkita faol dozani taqqoslagan.

Qisqaroq sinovda og‘ir depressiv kasalligi bo‘lgan 35 bemorda uch hafta davomida kuniga 15 mg doza haqiqiy platsebo bilan taqqoslangan va metilen ko‘ki bilan sezilarli darajada ko‘proq yaxshilanish aniqlangan. Uch hafta va o‘ttiz besh bemor — bu haqiqiy, ammo kichik signal.

Bipolyar buzilishdagi krossover sinov: odamlardagi eng kuchli dalil

Eng ko‘p ma’lumot beradigan sinov — Alda va hamkasblarining 2017-yilgi tadqiqoti bo‘lib, u NCT00214877 sifatida ro‘yxatdan o‘tkazilgan. Unda bipolyar I yoki II buzilishi bo‘lgan o‘ttiz yetti ishtirokchi qatnashgan; barchasi asosiy kayfiyat barqarorlashtiruvchisi sifatida lamotrigin qabul qilgan, ko‘pchiligida yengil yoki o‘rtacha qoldiq alomatlar bo‘lgan. Dizayn ikki tomonlama ko‘r, krossover bo‘lib, tasodifiy tartibda uch oy davomida kuniga 15 mg va uch oy davomida kuniga 195 mg taqqoslangan. Mualliflar past dozali taqqoslash guruhini tanlash sababini aniq aytgan: “Biz bu dizaynni tanladik, chunki metilen ko‘ki siydik rangini o‘zgartiradi va shu sababli an’anaviy platsebodan foydalana olmadik.”

Sinovni yakunlagan 27 bemor tahlilida:

• Yuqori dozada depressiya ko‘proq yaxshilangan: Hamilton depressiyani baholash shkalasida ta’sir kattaligi 0.71 (95% CI 0.15 dan 1.25 gacha, P = 0.034), Montgomery-Asberg depressiyani baholash shkalasida esa 0.80 (95% CI 0.27 dan 1.30 gacha, P = 0.020) bo‘lgan.
• Yuqori dozada xavotir ko‘proq yaxshilangan: Hamilton xavotirni baholash shkalasida ta’sir kattaligi 0.79 (95% CI 0.22 dan 1.33 gacha, P = 0.028) bo‘lgan. Ta’sir ruhiy xavotir bandlari hisobiga kuzatilgan; somatik xavotir faqat dastlabki taqsimotga ko‘ra barcha ishtirokchilarni qamrab olgan tahlilda statistik ahamiyatga yetgan.
• Maniya alomatlari past va barqaror bo‘lib qolgan, gipomaniya yoki maniyaga o‘tish kuzatilmagan.
• Oltita topshiriqning hech birida, jumladan, so‘z orqali o‘rganish, ijro funksiyasi va esga tushirish xotirasida kognitiv ko‘rsatkichlar o‘zgarmagan.

37 ishtirokchidan o‘ntasi sinovni tark etgan: biri ko‘k siydik sababli, biri xavotir kuchaygani uchun, yana biri klinik holati yomonlashganidan keyin. Nojo‘ya ta’sirlar vaqtinchalik va yengil bo‘lib, asosan siydik yo‘llarida achishish, diareya, ko‘ngil aynishi va bosh og‘rig‘idan iborat bo‘lgan. Sinov davomida 20 dan 27 gacha ishtirokchi antidepressant yoki antipsixotik qabul qilib turgan va serotonergik toksiklik qayd etilmagan.

Bu guruh og‘ir depressiyali bemorlardan iborat emas edi. Boshlang‘ich ballar eng yuqori qiymati 60 bo‘lgan Montgomery-Asberg shkalasida 12.7 va 17 bandli Hamilton shkalasida 7.6 bo‘lgan: bu katta depressiv buzilish emas, balki holati barqarorlashgan bemorlardagi qoldiq alomatlar edi. Mustaqil 2021-yilgi, remissiyadagi bipolyar buzilishda xavotirni davolashga oid tizimli sharh ushbu sinovni ko‘rib chiqilgan o‘nta randomizatsiyalangan sinov ichida xavotir bo‘yicha ijobiy natija bergan atigi ikkita farmakologik tadqiqotdan biri deb hisoblaydi. Sharhda sinovni tark etish darajasining yuqoriligi va sezilarli nojo‘ya ta’sirlar ko‘r usulni buzgan bo‘lishi mumkinligi ham qayd etilgan.

Odamlarda xavotir bo‘yicha yagona nazoratli tajriba

Metilen ko‘ki va xavotir bo‘yicha odamlardagi birinchi nazoratli tajriba davolash sinovi emas, balki xotirani mustahkamlash tajribasi edi. Telch va hamkasblari klaustrofobik qo‘rquvi kuchli bo‘lgan katta yoshli kishilarni jalb qilgan; ularning har biri yopiq kamerada besh daqiqalik oltita ekspozitsiya mashg‘ulotini bajargan. Shundan darhol keyin va faqat keyin ular ikki tomonlama ko‘r usulda 260 mg metilen ko‘ki yoki platsebo olgan. Bir oy o‘tib, boshqa kamerada qayta tekshirish orqali qo‘rquv qaytgan-qaytmagani o‘lchangan.

Natija guruhni ikkiga ajratgan. Ekspozitsiya seansini kam qo‘rquv bilan yakunlagan ishtirokchilar metilen ko‘ki olganda erishilgan yaxshilanishni ancha yaxshiroq saqlab qolgan, seans oxirida ham qo‘rqayotganlar esa platsebo olganlarga qaraganda yomonroq natija ko‘rsatgan. Dori qanday o‘rganish sodir bo‘lgan bo‘lsa, shuni kuchaytirayotganga o‘xshaydi; shu sababli qo‘rquvni mustahkamlagan seans yanada ko‘proq qo‘rquv hosil qilgan. Kontekstga oid xotira esa har ikkala holatda ham yaxshilangan, bu dori miyaga yetib borganini tasdiqlaydi. Bir xil protokoldagi bir xil doza bitta o‘zgaruvchiga qarab qarama-qarshi natijalar bergan. Bu nega ekspozitsiya seansining sifati ushbu natijani belgilashi haqidagi maqolaning mavzusidir.

PTSD sinovi va mustaqil xulosa

Kattaroq keyingi tadqiqot Zoellner va hamkasblarining surunkali PTSD bo‘yicha randomizatsiyalangan sinovi bo‘lib, u NCT01188694 sifatida ro‘yxatdan o‘tkazilgan. Qirq ikki bemor har kuni o‘tkazilgan beshta tasavvurga asoslangan ekspozitsiya seansidan keyin 260 mg metilen ko‘ki olgan guruhga, xuddi shu jadvaldan keyin platsebo olgan guruhga yoki keyinroq standart uzaytirilgan ekspozitsiya olgan kutish ro‘yxati guruhiga taqsimlangan.

Asosiy natija ko‘rsatkichi — mustaqil baholovchi tomonidan baholangan PTSD alomatlari shkalasi — bo‘yicha metilen ko‘ki platsebodan farq qilmagan. Reyestrda e’lon qilingan natijalarda davolashdan keyingi ballar metilen ko‘ki guruhida 17.10, platsebo guruhida esa 14.67 bo‘lgan; ikkala guruhda ham boshlang‘ich taxminan 32 ballga nisbatan yaxshilanish kuzatilgan. Farq platsebo foydasiga bo‘lgan.

Ikkita ikkilamchi natija esa teskari yo‘nalishda bo‘lgan. Metilen ko‘ki guruhida ko‘proq bemor davolashga javob bergan deb baholangan; bitta qo‘shimcha javobga erishish uchun davolash zarur bo‘lgan bemorlar soni 7.5 bo‘lgan. Hayot sifati ham yaxshilangan, ta’sir kattaligi 0.58 bo‘lgan. Foyda travmaga oid qarashlardagi o‘zgarishlarga emas, balki ishchi xotira sig‘imiga bog‘liq bo‘lgan.

Keyinchalik 2023-yilgi, travmaga yo‘naltirilgan psixoterapiyada xotirani farmakologik modulyatsiya qilishga oid tizimli sharh metilen ko‘kini PTSD alomatlarini kamaytirishda statistik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmagan vositalar qatoriga kiritgan. Hozirgi mustaqil talqin shunday: ta’siri rad etilmagan, tasdiqlanmagan va tadqiqot protokolidan tashqarida qo‘llash uchun dalillar yetarlicha kuchli emas.

O‘rganilgan guruhlar nimasi bilan farqlanadi

Oxirgi ustunni qisqacha bayon bilan emas, ikkinchi ustun bilan solishtirib o‘qing.

Bu sinovlarning hech biri metilen ko‘kini katta depressiv buzilish uchun mustaqil davolash sifatida tekshirmagan. ClinicalTrials.gov saytida depressiv yoki xavotir buzilishlari bo‘yicha yuqoridagi 2003 va 2009-yillarda ro‘yxatdan o‘tkazilgan ikkita tadqiqotdan yangiroq aralashuv tadqiqoti keltirilmagan. Metilen ko‘kini isbotlangan antidepressant deb ta’riflayotgan har kim aslida mantiqan asosli mexanizm va bitta kichik ijobiy sinovga tayangan gipotezani ta’riflamoqda. Hech bir sinovda maniyaga o‘tish qayd etilmagan.

O‘zaro ta’sir xavfi ehtiyotkorlikning sababidir

Metilen ko‘ki MAO-A ni ingibitsiya qiladi. Bu uni kayfiyat nuqtayi nazaridan qiziqarli qiladi, lekin aynan shu xususiyat boshqa serotonergik dorilar, jumladan, ko‘pchilik antidepressantlar bilan birga qo‘llanganda xavf tug‘diradi. Qayta qabul qilish ingibitoriga MAO ingibitori qo‘shilsa, serotonergik faollik ikki alohida yo‘l orqali oshadi va bu birikma ba’zan o‘limga olib keladigan serotonin toksikligini keltirib chiqarishi mumkin.

Vena ichiga yuboriladigan mahsulotda bu haqda ramkali ogohlantirish bor. FDA 2011-yilda ushbu o‘zaro ta’sir haqida ogohlantirgan, keyin esa asosiy e’tiborni vena ichiga yuborish va ayrim antidepressantlarga toraytirgan. Metilen ko‘ki siydik yo‘llaridagi og‘riqni kamaytiruvchi ayrim mahsulotlarning tarkibiga ham kiradi. Shu yo‘l bilan bir nechta serotonergik dori qabul qilayotgan bemorda og‘iz orqali qabul qilish bilan bog‘liq kamida bitta holat yuzaga kelgan. Dorilarning o‘zaro ta’siri bo‘yicha qo‘llanma xavfni dori sinfi va yuborish yo‘liga qarab tushuntiradi.

Kayfiyatga oid ikkala sinov ham bu xavotirni inkor etmaydi, ammo unga uzil-kesil javob ham bermaydi. Ikkalasi ham asosan qo‘shimcha psixiatrik dorilar qabul qilayotgan bemorlarda o‘tkazilgan va hech birida serotonergik toksiklik qayd etilmagan. Bu ayrim bemorlar kiritilmagan, kichik va kuzatuv ostidagi sinovlar doirasida taskin beruvchi natija, lekin dorilarni mustaqil ravishda birga qo‘llash uchun xavfsizlik zaxirasi emas. Serotonin toksikligi qo‘zg‘alish yoki ong chalkashishi, isitma yoki kuchli terlash, yurak urishining tezlashishi, titroq, mushaklar qotishi va beixtiyor siltanishlar bilan namoyon bo‘ladi. Bu uyda baholanadigan holat emas.

Mahsulotning sifat darajasi bunga qanday aloqador

Yorlig‘i bir xil bo‘lgan ikkita idish tarkibidagi boshqa moddalar bilan farq qilishi mumkin. Xaridor USP monografiyasiga muvofiqlikni tekshira oladi. Unga mos kelmaydigan mahsulot esa, ehtimol, to‘qimachilik uchun mo‘ljallangan material bo‘lib, unda Azure B va Azure C kabi organik aralashmalar, qoldiq erituvchilar va farmatsevtik spetsifikatsiya cheklaydigan miqdorlardagi og‘ir metallar bo‘lishi mumkin.

“Mustaqil uchinchi tomon tomonidan sinovdan o‘tkazilgan” iborasini ishlatadigan sotuvchilarning ko‘pchiligi faqat og‘ir metallarni tekshiradi, so‘ng bu bitta tahlillar to‘plamini go‘yoki to‘liq spetsifikatsiyani qondirgandek taqdim etadi. Blupreme to‘liq USP spetsifikatsiyasi bo‘yicha tekshiradi: modda identifikatsiyasi, tozalik, organik aralashmalar, qoldiq erituvchilar, element aralashmalari, kuydirishdan qolgan qoldiq, mikrobiologik chegaralar va bakterial endotoksinlar. Shuningdek, har bir partiya uchun tahlil sertifikatini e’lon qiladi. Uni to‘g‘ri o‘qish shunchaki “o‘tdi” belgisini izlash emas, balki partiya raqami, laboratoriya, usullar va chegaralarni tekshirish demakdir.

Xolis yakuniy xulosa

Bipolyar buzilishdagi sinov odamlardagi eng kuchli dalildir. U holati barqarorlashgan, yengil alomatli guruhda qoldiq alomatlarga o‘rtacha qo‘shimcha ta’sirni ko‘rsatadi. Og‘ir depressiya sinovi uch hafta davom etgan va o‘ttiz besh bemorni qamrab olgan. Klaustrofobiya tajribasi xotirani mustahkamlashga haqiqiy ta’sirni ko‘rsatadi, lekin bu ta’sir har ikki yo‘nalishda ishlashi mumkin. PTSD sinovida asosiy natija bo‘yicha ta’sir takroran tasdiqlanmagan. Shundan beri boshqa sinov o‘tkazilmagan.

Umidli mexanizm davolash usuliga aylanishidan oldin shunday ko‘rinadi. Birikma natijalariga emas, mexanizmining ishonarliligiga tayanib sotilganda ham manzara xuddi shunday bo‘ladi. Agar siz retsept bilan berilgan antidepressant, MAO ingibitori, opioid yoki boshqa serotonergik dori qabul qilsangiz, bu dorilar ro‘yxati doza haqidagi har qanday savoldan oldin, suhbatning boshida ko‘rib chiqilishi kerak. To‘liq tadqiqotlar kutubxonasi ushbu da’volar ortidagi sinovlar va eksperimental tadqiqotlarni jamlaydi. Nojo‘ya ta’sirlar va qarshi ko‘rsatmalar sharhi hamda odamlardagi tadqiqotlar nimani qo‘llab-quvvatlashi haqidagi sharhdan boshlang. Agar tashxisingiz bipolyar buzilish bo‘lsa, aynan shu buzilishga oid dalillarni o‘qing. Tajribaviy doriga joy ochish uchun retsept bilan buyurilgan dorini to‘xtatmang.