Стаття
Щоденне та довготривале використання метиленового синього: що вивчали?
Дослідження не встановлюють загальної схеми щоденного використання метиленового синього для здорових дорослих. Повторний вплив на людей вивчали, зокрема в невеликому шестимісячному психіатричному дослідженні. Існують також довші випробування спорідненої, але хімічно відмінної форми. Жодна з цих категорій не доводить, що невизначений роздрібний розчин є безпечним або корисним для необмежено тривалого використання.
Корисніше ставити точніше запитання, ніж «Чи вивчав це хтось у довгостроковій перспективі?». А саме: яку речовину, яким шляхом, кому, протягом якого часу вводили або давали та які результати вимірювали?
Розглядайте період впливу та подальше спостереження окремо
Період впливу описує час, протягом якого застосовувалося лікування. Подальше спостереження описує, коли дослідники перевіряли учасників після цього. Тримісячне спостереження після п’яти днів лікування не означає три місяці застосування. Так само дослідження, що завершується, коли мишам виповнюється 30 місяців, не обов’язково передбачає 30 місяців лікування.
Обкладинка схематично ілюструє цю відмінність. Точки на ній мають пояснювальний характер і не є виміряними даними досліджень. У таблиці нижче наведено фактичну тривалість вибраних досліджень. «Окреме подальше спостереження не зазначено» означає, що в цитованій публікації не встановлено додаткового періоду спостереження без лікування; це не означає, що всі можливі пізніші результати були оцінені та виявилися нормальними.
Таблиця тривалості досліджень
| Дослідження та модель | Форма та шлях введення | Період впливу | Спостереження або подальше спостереження | Основне вимірюване питання |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez та колеги: візуалізація мозку здорових дорослих | Метиленовий синій USP, метилтіонінію хлорид; перорально | Одне застосування | Початкова та повторна МРТ, починаючи через 60 хвилин | Гострі зміни кровотоку мозку та нейронних мереж, а не хронічна безпека |
| Ibarra-Estrada та колеги: 91 пацієнт із септичним шоком | Метиленовий синій у фізіологічному розчині; внутрішньовенна інфузія | Три щоденні інфузії, кожна тривалістю шість годин | Клінічні результати оцінювали до 28-го дня | Використання вазопресорів, результати госпіталізації, смертність і небажані явища |
| Zoellner та колеги: 42 учасники з ПТСР | Метиленовий синій; перорально, разом із психотерапією | Застосування після п’яти щоденних сеансів уявної експозиції | Оцінювання протягом тримісячного подальшого спостереження | Симптоми та функціонування після короткого комбінованого втручання |
| Gureev та колеги: миші C57BL/6 | MB на двох зазначених рівнях щоденного впливу; шлях введення в методах чітко не вказано | Чотири тижні | Щотижневий відбір зразків калу; тестування в лабіринті протягом останніх п’яти днів; окреме відновлювальне спостереження не зазначено | Склад мікробіому та результати тестів у лабіринті |
| Jena та Chainy: самиці щурів Wistar | Метиленовий синій у питній воді; перорально | 30 днів | Кінцевий відбір крові, печінки та нирок | Вибрані показники окисного стресу та сироватки; по п’ять тварин у групі |
| Alda та колеги: 37 учасників із біполярним розладом | Капсули метиленового синього; перорально; вища активна доза порівняно з нижчою | 26-тижневе перехресне дослідження: два 12-тижневі періоди лікування плюс тижні титрування та переходу | Регулярні візити під час лікування; когнітивні функції оцінювали на початку, на 13-му та 26-му тижнях | Залишкові симптоми настрою, когнітивні функції та переносимість на тлі наявного лікування |
| Poudel та колеги: старіння скелета у мишей | MB у питній воді для старих самиць C57BL/6J; MB у кормі для самців і самиць UM-HET3 | Шість або 12 місяців у старих самиць; 15 місяців у мишей UM-HET3, від віку семи до 22 місяців | Вимірювання кісток у визначених кінцевих точках; окремого спостереження без лікування не було | Вікові зміни структури кісток, а не комплексна оцінка безпеки для людей |
| Gauthier та колеги: 891 пацієнт із хворобою Альцгеймера | Лейко-метилтіонінію біс(гідрометансульфонат), LMTM; перорально | 15-місячний рандомізований період лікування | Клінічні оцінювання та оцінювання безпеки під час випробування | Когнітивні функції, повсякденне функціонування та небажані явища; низькодозовий контроль LMTM |
| Auerbach та колеги: щури F344/N і миші B6C3F1 | Тригідрат метиленового синього в метилцелюлозі; пероральне введення через зонд | Два роки, п’ять днів на тиждень | Моніторинг виживаності та патологічне дослідження тканин до завершення дослідження | Хронічна токсичність і канцерогенність |
Ці рядки не є взаємозамінними рекомендаціями щодо дозування. Пероральне введення через зонд доставляє речовину безпосередньо в шлунок; питна вода та корм забезпечують інші режими споживання. Внутрішньовенна інфузія оминає кишкове всмоктування. Тривалість впливу не усуває цих відмінностей.
Що нам говорить повторне використання у людей
Дослідження біполярного розладу дає релевантнішу інформацію про повторне пероральне використання метиленового синього, ніж одноразове сканування мозку. Однак лише 27 із 37 учасників завершили дослідження. Учасники мали біполярний розлад, уже отримували ламотриджин і перебували під наглядом під час лікування. Для порівняння використовували нижчу дозу метиленового синього, а не інертне плацебо. Такий дизайн не може встановити безпечність безперервного використання у здорових людей або надійно виключити рідкісні небажані наслідки.
Випробування при хворобі Альцгеймера потребує додаткового уточнення. LMTM — це стабілізована відновлена форма метилтіонінію з іншими протиіонами, а не звичайний розчин хлориду метиленового синього. Його 15-місячну тривалість не слід подавати як 15 місяців випробування споживчого продукту з метиленовим синім. Заздалегідь визначений первинний аналіз не показав переваги вищих доз над низькодозовим контролем. Повідомлялося про шлунково-кишкові та сечовидільні небажані явища й зниження гемоглобіну. Триваліше спостереження дало більше інформації про безпеку; воно не встановило відсутність ризику.
Що додають дослідження на тваринах
Дослідження на тваринах дають змогу вивчати тканини та повторні впливи, які було б складно досліджувати у людей. Вони також показують, чому сприятливого результату за одним показником недостатньо.
У 30-денному експерименті на щурах перекисне окиснення ліпідів у печінці зросло, тоді як відповідний показник у нирках знизився. Кілька показників антиоксидантної системи не змінилися. Назвати все дослідження «антиоксидантним захистом» означало б приховати цю органоспецифічну різницю. У чотиритижневому експерименті на мишах вищий рівень впливу спричиняв більші зміни мікробіому. Дослідження не встановило, чи зберігалися ці зміни після припинення застосування.
Триваліший вплив також не забезпечував автоматично очікуваного результату. Експерименти зі старінням скелета не запобігли віковій втраті кісткової тканини. Їхня релевантність для тверджень про довголіття залежить від кінцевої точки: морфологія кісток, виживаність і тривалість життя людей — це окремі питання.
Хронічне дослідження National Toxicology Program виявило канцерогенну активність із різними рівнями доказовості залежно від статі та виду. У пов’язаній дворічній публікації також повідомлялося про анемію в деяких групах, що зазнавали впливу. Ці результати не дають числової оцінки ризику раку для роздрібної схеми використання у людей. Водночас вони не дають підстав трактувати два роки застосування у тварин як однозначне підтвердження безпеки. Матеріал пояснення доказів канцерогенності розглядає ці результати окремо.
Залежність, синдром відміни, толерантність і циклічне застосування
Ці терміни описують різні питання.
- Залежність передбачає порушення контролю та продовження використання попри шкоду. Наведені вище дослідження не встановлюють синдрому залежності від метиленового синього. Водночас вони не були розроблені для доведення відсутності потенціалу формування залежності у людей, які тривалий час використовують його без нагляду.
- Синдром відміни означає відтворюваний комплекс симптомів після зменшення або припинення використання речовини. Я не знайшов контрольованих даних, які визначали б характерний синдром відміни метиленового синього. Втома, тривожність або погіршення концентрації після припинення — це повідомлення, яке потребує з’ясування, але саме по собі його недостатньо для визначення синдрому відміни. Повторна поява основної проблеми, інші речовини та зміни сну можуть ускладнювати інтерпретацію.
- Толерантність означає зменшення відповіді на той самий рівень впливу з часом. Послаблення суб’єктивного відчуття «підйому» не визначає його причину й не свідчить, що більша доза є доречною. Для перевірки такого твердження потрібні випробування з повторними стандартизованими оцінками результатів і вимірюваннями впливу.
- Циклічне застосування означає заплановані періоди використання та перерв. Наведені дані не підтверджують схему, яка запобігає толерантності, залежності або накопичуваній шкоді. П’ятиденний на тиждень протокол токсикологічного дослідження на тваринах — це експериментальна схема, а не рекомендація щодо циклічного застосування у людей. Результати пошуку також можуть спричиняти плутанину між речовиною, яку досліджують, і речовиною, що спричиняє залежність. Наприклад, експеримент щодо толерантності до опіоїдів і синдрому відміни використовував метиленовий синій у клітинній моделі, що зазнавала впливу опіоїдів. Це не було дослідження синдрому відміни метиленового синього.
Питання, що залишаються невирішеними
Для здорових дорослих, які повторно використовують метиленовий синій, наведені дослідження не встановлюють тривалості, протягом якої користь зберігається, оптимального моменту припинення, валідованої схеми циклічного застосування або надійної частоти відстрочених небажаних наслідків. Вони також не встановлюють, чи нормальний короткостроковий лабораторний результат прогнозує безпеку через роки.
Накопичуваний ризик і накопичення препарату пов’язані, але це різні явища. Повторний вплив може мати значення навіть тоді, коли препарат не накопичується необмежено, а новий лікарський засіб із потенціалом взаємодії може змінити ризик після періоду без небажаних подій. Чинна інструкція до внутрішньовенного PROVAYBLUE документує серйозні серотонінергічні взаємодії, ризик гемолітичної анемії та підвищений вплив за порушення функції нирок. Вона не санкціонує необмежене пероральне використання.
Для індивідуального рішення важливо знати точну форму, шлях введення, кількість, частоту, дату початку, інші лікарські засоби та будь-які симптоми. Перегляньте матеріал про те, як довго метиленовий синій залишається в організмі, разом із матеріалом про його побічні ефекти та протипоказання. Переносимість у минулому є інформацією про попередній вплив, а не гарантією щодо наступного.