Користь метиленового синього для серця: тканинні, тваринні та клінічні дані

За один тиждень читач натрапляє на два твердження. В одному йдеться про те, що метиленовий синій поліпшує мітохондріальне дихання в серцях щурів із діабетом. В іншому — що його застосовують у лікарнях у зв’язку з операціями на серці. Природний висновок: метиленовий синій корисний для серця при серцевій недостатності або для його загального захисту.

Такий висновок змішує три окремі поняття. Перше — біохімічний ефект усередині ізольованих мітохондрій. Друге — зміна хімічних процесів у тканині поза організмом. Третє — клінічний результат у пацієнта, наприклад менше симптомів, рідші звернення до лікарні або довша виживаність. Кожне має власні критерії оцінювання. Результат на одному рівні не переноситься автоматично на наступний.

У цій статті ці рівні розглянуто окремо. Вона охоплює дослідження мітохондрій серця, серцево-судинних тканин людини, досліди на тваринах із цілим організмом і окремі лікарняні ситуації, у яких метиленовий синій впливає на кровообіг.

Матриця доказів щодо серця

Ця таблиця — основна карта теми. Вона розділяє ізольовані тканинні препарати, досліди на тваринах із цілим організмом і клінічні умови, оскільки вони відповідають на різні запитання.

Рівень доказів	Що перевіряли	Що змінилося	Чого це не доводить
Ізольовані мітохондрії серця щурів із діабетом і здорових щурів	Короткочасне додавання метиленового синього в концентрації 0.1 мікромоляра до мітохондрій, забезпечених субстратами комплексу I або комплексу II	Споживання кисню зросло з обома типами субстратів. Виділення пероксиду водню зросло із субстратами комплексу I та знизилося із сукцинатом, субстратом комплексу II. Утримання кальцію не змінилося.	Це не показує поліпшення насосної функції, симптомів або виживаності в живого пацієнта. У препараті немає коронарного кровотоку, регуляції артеріального тиску, нирок, нервів чи лікарських взаємодій.
Серце щура з діабетом у цілому організмі, тривале введення	Метиленовий синій у дозі 10 mg на kg на добу з ехокардіографією, дослідженням гемодинаміки, респірометрією та протеомікою	Окиснення NADH посилилося, рівень NAD і активність сиртуїну 3 зросли, а ацетилювання лізину знизилося в 83 ділянках 34 мітохондріальних білків. Окиснення жирних кислот змінилося, а функція серця у тварин із діабетом поліпшилася. Сам дефект комплексу I, пов’язаний із діабетом, не було усунуто.	Це не підтверджує лікування серцевої недостатності метиленовим синім у людей. Вид тварин, модель діабету, доза та сурогатні кінцеві точки не дають змоги безпосередньо переносити результати на серцеву недостатність у людини.
Жирова тканина серцево-судинної системи людини, ex vivo	Епікардіальна та периваскулярна жирова тканина 25 пацієнтів із серцевою недостатністю, яким проводили операцію на серці, інкубована з метиленовим синім у концентрації 0.1 мікромоляра протягом 24 годин	Були наявні обидві ізоформи моноаміноксидази, переважно MAO-A. Метиленовий синій зменшив експресію MAO та рівень активних форм кисню. Доданий серотонін підвищував рівень пероксиду водню через MAO-A, а метиленовий синій частково усував це підвищення.	Дослідження тканини поза організмом — не випробування лікування. Воно не показує, що приймання метиленового синього поліпшує функцію шлуночків або клінічні результати.
Собаки у свідомості з цілим організмом під час фізичного навантаження	Навантажувальна доза та безперервна інфузія нового метиленового синього під час бігу на доріжці порівняно з фізіологічним розчином	Співвідношення лактату до пірувату в артеріальній крові знизилося, що свідчило про окисно-відновний зсув, тоді як серцевий викид, частота серцевих скорочень, скоротливість, артеріальний тиск і катехоламінові реакції під час навантаження не змінилися.	Це не підтверджує поліпшення здатності переносити фізичне навантаження чи роботи серця внаслідок окисно-відновного зсуву. Собаки не мали клінічної серцевої недостатності.
Лікарняні ситуації, пов’язані з гемодинамікою	Внутрішньовенний метиленовий синій при вазоплегії після операцій на серці, як допоміжний засіб при септичному шоку та для лікування набутої метгемоглобінемії за схваленим показанням	При окремих випадках вазодилатаційного шоку середній артеріальний тиск і судинний опір можуть зростати, а потреба у вазопресорах — знижуватися. При метгемоглобінемії рівень метгемоглобіну знижується, відновлюючи перенесення кисню.	Гостра внутрішньовенна підтримка тиску або перенесення кисню не є доказом ефективності тривалого перорального лікування коронарної хвороби, атеросклерозу чи серцевої недостатності. Шлях введення, доза, тривалість і захворювання відрізняються.

Спершу прочитайте останній стовпець. Саме він містить уточнення до уявлень про докази, яке більшість матеріалів про користь метиленового синього для серця оминає.

Що показують ізольовані мітохондрії серця

У дослідженні діабетичного серця перевіряли мітохондрії, виділені зі здорових щурів і щурів із діабетом, індукованим стрептозотоцином. Споживання кисню вимірювали за допомогою респірометрії високої роздільної здатності. Флуоресцентні аналізи вимірювали пероксид водню та обмін кальцію.

Важливий і несподіваний результат — залежність від субстрату. З глутаматом і малатом, які забезпечують комплекс I, метиленовий синій посилював дихання, але також збільшував виділення пероксиду водню. Із сукцинатом, який забезпечує комплекс II, він посилював дихання та знижував рівень пероксиду водню. Отже, назва «антиоксидант» не описує всієї його поведінки. Те, чи зростатиме рівень активних форм кисню, чи знижуватиметься, залежить від активного шляху дихання та окисно-відновного стану коензиму Q.

Пов’язане дослідження на щурах із діабетом докладніше пояснює механізм. Метиленовий синій діє як альтернативний переносник електронів. Він сприяє окисненню NADH до NAD, що підвищує активність мітохондріальної деацетилази сиртуїну 3. Цей фермент видаляє ацетильні групи із залишків лізину в мітохондріальних білках. Протеомний аналіз виявив знижене ацетилювання білків, залучених до транспорту й окиснення жирних кислот, циклу трикарбонових кислот, перенесення електронів, метаболізму амінокислот, а також транспортних білків. Функція серця у щурів із діабетом, які отримували лікування, поліпшилася, хоча вихідний дефект комплексу I зберігався.

Це варто розуміти як перенаправлення електронів, а не просто нейтралізацію радикалів. Посібник із мітохондріального перенесення електронів розглядає цю ідею в контексті всього ланцюга. Це залишається поясненням на тканинному рівні, а не призначенням лікування.

Що додає дослідження тканин серця людини — і чого воно додати не може

Дослідження на людському матеріалі робить ще один крок до пацієнтів, але не стає випробуванням лікування. Хірурги зібрали в пацієнтів із серцевою недостатністю епікардіальну жирову тканину, яка лежить безпосередньо на серці, та периваскулярну жирову тканину, яка оточує судини. У лабораторії зразки протягом одного дня інкубували з низькою концентрацією метиленового синього.

В обох тканинах експресувалися ферменти моноаміноксидази, переважно форма MAO-A. Ці ферменти можуть локально утворювати активні форми кисню. Метиленовий синій зменшував експресію MAO та знижував сигнали окиснювального стресу. Коли дослідники додавали серотонін, субстрат MAO-A, рівень пероксиду водню зростав. Метиленовий синій частково усував це підвищення.

Це важливо, оскільки жирову тканину навколо серця й судин тепер розглядають як активне джерело запальних та окиснювальних сигналів при кардіометаболічних захворюваннях, а не як інертне заповнення. Дослідження виявляє правдоподібний ефект метиленового синього в цьому тканинному середовищі на справжньому людському матеріалі.

Межа висновків усе ж зберігається. Двадцять п’ять хірургічних зразків, оброблених поза організмом протягом 24 годин, не можуть показати, що проковтнутий метиленовий синій досягає цього тканинного середовища в ефективній концентрації, безпечно залишається там, змінює функцію серця або впливає на результати лікування. Загальні правила, що пояснюють цю межу, наведено в матеріалі як читати дослідження метиленового синього.

Що показує дослідження фізичного навантаження на тваринах із цілим організмом

Дослідження на собаках цінне передусім своїм негативним результатом. Собаки у свідомості бігли на доріжці за двох рівнів навантаження. Одна група отримувала фізіологічний розчин. Інша — навантажувальну дозу метиленового синього з подальшою безперервною інфузією. Третя отримувала метиленовий синій без фізичного навантаження.

Метиленовий синій справді знижував співвідношення лактату до пірувату в артеріальній крові — показник, пов’язаний із балансом NADH і NAD. Серцевий викид, частота серцевих скорочень, тиск і показники скоротливості у спокої змінювалися мало. Під час навантаження серцевий викид подвоювався, а споживання кисню всім організмом зростало в три–чотири рази як у групі фізіологічного розчину, так і в групі метиленового синього. Метиленовий синій не змінював співвідношення між серцевим викидом і споживанням кисню.

Інакше кажучи, окисно-відновні показники змінилися, а насосна функція — ні. Біохімічний зсув не обов’язково змінює інтегральну реакцію, як-от серцевий викид під час навантаження. Це розмежування безпосередньо стосується тверджень, що кращі мітохондріальні показники неодмінно означають сильніше серце під час активності.

Лікарняне застосування — не те саме, що тривале лікування

У лікарнях внутрішньовенний метиленовий синій застосовують у трьох ситуаціях, які звучать як кардіологічні, але стосуються різних питань.

По-перше, вазоплегія після операції на серці означає виражену втрату судинного тонусу попри достатню насосну функцію. У випробуваннях зазвичай застосовували приблизно від 1.5 до 2 mg на kg внутрішньовенно як одноразову інфузію. Повторюваний результат — вищий середній тиск і судинний опір за меншої потреби у вазопресорах, без послідовного зростання серцевого викиду. Докладний огляд випробувань наведено на сторінці доказів щодо вазоплегії та септичного шоку.

По-друге, при допоміжному лікуванні септичного шоку використовують різні внутрішньовенні схеми, зокрема схему 2023 року: 100 mg інфузійно протягом шести годин щодня, загалом три введення. Медіанний час до припинення вазопресорів зменшився з 94 до 69 годин, тоді як смертність і тривалість вентиляції були подібними. Пізніші об’єднані аналізи вказують на можливий сигнал зниження короткострокової смертності, але оцінюють певність доказів як низьку й залежну від добору випробувань. Краще підтверджене твердження — зменшення потреби у вазопресорах, а не доведене поліпшення виживаності.

По-третє, набута метгемоглобінемія є схваленим показанням для внутрішньовенного застосування, зазвичай у дозі 1 mg на kg внутрішньовенно з одним повторним введенням за потреби. Тут метиленовий синій відновлює функцію гемоглобіну та доставку кисню. Симптоми в грудях полегшуються завдяки кращому перенесенню кисню, а не тому, що метиленовий синій спричиняє ремоделювання серця.

Жодна з цих ситуацій не перевіряє щоденне пероральне приймання метиленового синього при хронічній серцевій недостатності, коронарній хворобі або для профілактики. Чинні алгоритми лікування серцевої недостатності та коронарної хвороби не включають його як рекомендовану тривалу терапію. Докази щодо артеріального тиску проводять таке саме розмежування за шляхом введення й умовами застосування для судинного тонусу: реакція тиску на внутрішньовенне введення при шоку не прогнозує показників домашнього тонометра після перорального засобу.

Будь-яке майбутнє узагальнення тверджень щодо хронічних захворювань потребуватиме рандомізованих даних про симптоми, функцію, госпіталізації та безпеку за фактичної пероральної схеми, а не ще одного мітохондріального аналізу.

Питання безпеки, які читачам із серцевими захворюваннями слід з’ясувати насамперед

Пацієнти із серцевими захворюваннями часто приймають кілька препаратів, що взаємодіють між собою. Три перевірки безпеки мають передувати будь-якому оптимізму щодо механізмів.

По-перше, метиленовий синій є потужним інгібітором моноаміноксидази. Інструкція до внутрішньовенної форми містить виділене рамкою попередження про серотоніновий синдром при поєднанні із СІЗЗС, СІЗЗСН, інгібіторами MAO та низкою опіоїдів. Симптоми включають збудження, сплутаність свідомості, гарячку, пітливість, нестабільну частоту серцевих скорочень або тиск, тремор, ригідність і клонус. Пацієнтам із серцевими захворюваннями слід надати лікарю або фармацевту повний список ліків і не припиняти самостійно приймання антидепресантів чи знеболювальних.

По-друге, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази є протипоказанням, оскільки метиленовий синій може спричинити тяжкий гемоліз. Нормальний показник пульсоксиметра не виключає цього ризику. Метиленовий синій також може спотворювати показники пульсоксиметра та деяких анестезіологічних моніторів, і це одна з причин, чому його лікарняне застосування відбувається під наглядом.

По-третє, міркування про біохімічні шляхи не є посібником із дозування. Нітрати діють через оксид азоту та циклічний GMP. В експериментах метиленовий синій може послаблювати розслаблення судин, опосередковане оксидом азоту, але це не доводить, що він може безпечно протидіяти нітрату або замінити призначені серцеві ліки. Серед зареєстрованих ефектів внутрішньовенного метиленового синього на артеріальний тиск є як гіпертензія, так і гіпотензія, а також тахікардія й аритмії, тому моніторинг важливий.

Практичне правило просте. Результати досліджень тканин і тварин — підстава для ретельних випробувань, а не для самостійного лікування серцевого захворювання. Кожному, хто має серцеву недостатність, коронарну хворобу, аритмію або імплантований серцевий пристрій, слід обговорити будь-яке застосування метиленового синього зі своєю кардіологічною командою, зазначивши засіб, концентрацію, кількість, шлях введення, час застосування та симптоми.