Всмоктування та розподіл метиленового синього за шляхами введення

Метиленовий синій може потрапляти в кровообіг після перорального введення, а досліди на тваринах демонструють його розподіл в органах, зокрема в мозку. Ці результати не доводять, що кожна препаративна форма досягає однакової концентрації або що шлях введення, який рекламують як швидший, забезпечує кращий клінічний результат.

Корисне запитання має бути конкретним: яка препаративна форма, введена яким шляхом, дала який виміряний показник у якій популяції? Концентрація в крові, зображення мозку та синя пляма на шкірі відповідають на різні запитання.

Всмоктування — один етап тривалішого процесу

Всмоктування описує переміщення речовини з місця введення в кровообіг. За внутрішньовенної інфузії речовина потрапляє безпосередньо в кровотік, оминаючи цей етап. Розподіл описує подальше переміщення між кров’ю та тканинами.

Абсолютна біодоступність порівнює системну експозицію після невнутрішньовенного введення з експозицією після внутрішньовенного введення, з поправкою на різну кількість введеної речовини. У дослідженнях зазвичай використовують площу під кривою «концентрація–час», або AUC. AUC поєднує виміряну концентрацію та час; це не просто найвища концентрація чи момент, коли хтось помічає ефект.

Всмоктана речовина може зазнавати метаболізму до потрапляння в системний кровообіг. Тому частка речовини, що виходить із кишечника, і біодоступність вимірюваної сполуки не обов’язково виражаються однаковим відсотком. У дослідах Shin та колег на мишах автори оцінили всмоктування зі шлунково-кишкового тракту як майже повне, попри низьку виміряну пероральну біодоступність, і пояснили це метаболізмом. Це результат дослідження на мишах, а не відсоток, який можна приписати продукту для людей.

Порівняння шляхів введення та зразків

Це порівняння відокремлює прямі вимірювання концентрації від біологічних реакцій. Наведені кількості описують умови досліджень, а не взаємозамінні дози чи інструкції із застосування.

Шлях введення та дослідження	Популяція та препаративна форма	Зразок або кінцева точка	Що встановлює результат
Пероральне проти внутрішньовенного введення, Walter-Sack та співавт.	16 здорових дорослих; одноразова пероральна доза 500 mg у водному розчині проти 50 mg внутрішньовенно в перехресному дослідженні	Криві «концентрація–час» у плазмі	Середня абсолютна пероральна біодоступність становила 72.3%, зі стандартним відхиленням 23.9 відсоткового пункту. Ця оцінка стосується дослідженої препаративної форми та протоколу.
Пероральне проти внутрішньовенного введення, Peter та співавт.	Сім добровольців; 100 mg кожним шляхом; подробиці пероральної препаративної форми в анотації не зазначені	Метиленовий синій у цільній крові, виміряний методом HPLC	AUC у цільній крові після перорального введення була суттєво нижчою, ніж після внутрішньовенного. Зразок і протокол відрізнялися від тих, що використовувалися в дослідженні водного розчину.
Внутрішньодуоденальне проти внутрішньовенного введення, Peter та співавт.	Щури; метиленовий синій вводили у дванадцятипалу кишку або у вену	Концентрації в тканинах і цільній крові	Введення у дванадцятипалу кишку забезпечувало вищі концентрації в стінці кишечника та печінці, але нижчі концентрації в мозку й цільній крові, ніж внутрішньовенне введення. Це були вимірювання в тканинах щурів.
Розподіл у тканинах після перорального введення, Shin та співавт.	Миші; метиленовий синій, розчинений у дистильованій воді, вводили в шлунок через зонд; окреме порівняння з внутрішньовенним введенням	Плазма та гомогенати вилучених тканин, досліджені методом рідинної хроматографії–мас-спектрометрії	Виражений розподіл спостерігався в печінці. Концентрація в тканині не доводить користі лікування для людей.
Інтраназальне введення, Peng та співавт.	Щури, яких піддавали плаванню до виснаження; метиленовий синій у фізіологічному розчині вводили як назальні краплі під анестезією	Поведінка, маркери в тканині мозку та морфологія мітохондрій	В експерименті повідомлено про біологічні ефекти. Він не встановив назальну біодоступність у людей або перевагу над пероральним чи внутрішньовенним введенням.
Нанесення на шкіру, дослідження наночастинок і сонофорезу 2023 року	Вилучена шкіра свинячого вуха; водний розчин метиленового синього проти полімерних наночастинок, із попередньою ультразвуковою обробкою або без неї	Барвник у шарах шкіри та приймальній рідині через 16 годин	Утримання в шкірі піддавалося вимірюванню, тоді як вміст метиленового синього в приймальній рідині був нижчим за межу кількісного визначення методу. Локальне проникнення та транспорт крізь шкіру були різними результатами.

Плазму та цільну кров не можна вважати еквівалентними

Цільна кров містить плазму та клітини крові. Вимірювання в плазмі досліджують рідку фракцію після відокремлення клітин. Коли сполука розподіляється в клітини, її зареєстрована концентрація залежить від того, яку фракцію аналізує лабораторія.

Інформація для призначення PROVAYBLUE показує, чому перерахунок за сталим коефіцієнтом ненадійний. В одному клінічному дослідженні внутрішньовенного введення співвідношення концентрацій у крові та плазмі становило 5.1 ± 2.8 через п’ять хвилин і виходило на плато 0.6 через чотири години. Це співвідношення змінювалося з часом.

У тій самій інструкції повідомляється про приблизно 94% зв’язування з білками плазми in vitro. Це описує зв’язування з білками в лабораторних умовах. Це не означає, що 94% не всмокталося або що певна незмінна решта потрапила до мозку. Загальна концентрація в плазмі включає як зв’язану, так і незв’язану сполуку.

Навіть результат дослідження лікарської взаємодії може залежати від зразка. У дослідженні перорального водного розчину хлорохін підвищував концентрацію метиленового синього в плазмі, але не в цільній крові. Практичний висновок: цитуючи результат, слід зазначати тип зразка, а не вибирати найбільший відсоток із різних досліджень.

Надходження до мозку не доводить користі для мозку

Докази того, що метиленовий синій може проходити крізь гематоенцефалічний бар’єр, обґрунтовують дослідження його центральних ефектів. Вони не визначають, яка кількість потрапляє до певної ділянки мозку людини і чи допомагає така експозиція за певного захворювання.

У дослідженні функціональної зв’язності після перорального введення взяли участь 28 здорових дорослих; метиленовий синій порівнювали з плацебо за допомогою МРТ. Спостереження стосувалися активності та зв’язності мозку, а не прямого хімічного вимірювання метиленового синього всередині мозку.

В окремому дослідженні внутрішньовенного введення у здорових людей і щурів виявлено зниження мозкового кровотоку та метаболічних показників у відповідних експериментальних умовах. Ці результати застерігають від припущення, що надходження до мозку обов’язково збільшує використання ним енергії. Вони також не дають змоги визначити перевагу перорального чи внутрішньовенного введення, оскільки в дослідженнях використовували різні популяції, протоколи та кінцеві точки.

Проникнення в клітини через відновлення, повторне окиснення та розподіл стосується іншого масштабу цієї проблеми. Сам факт надходження сполуки в культивовану клітину не доводить клінічної ефективності. Різницю між моделями пояснено в статті як читати дослідження метиленового синього.

Твердження про сублінгвальну, назальну, інгаляційну та трансдермальну доставку

Сублінгвальна доставка означає всмоктування через тканину під язиком. Проковтування частини рідини додає пероральний компонент. Джерела, знайдені для цієї статті, не встановлюють достовірного відсотка сублінгвальної біодоступності в людей або доведеної переваги над проковтуванням. Забарвлення під язиком не дає змоги відокремити всмоктування через слизову оболонку від експозиції внаслідок проковтування.

Інтраназальна доставка — окреме питання. У наведеному вище дослідженні на щурах назальні краплі вводили контрольовано під анестезією. Його поведінкові та тканинні результати не встановлюють частку, всмоктану через тканини носа, частку, що надходить безпосередньо з носа до мозку, чи характеристики споживчого спрею. Такі твердження потребують вимірювань концентрації для конкретного шляху введення та належних варіантів порівняння.

Інгаляція через небулайзер додає залежні від пристрою чинники утворення аерозолю та його осадження в дихальних шляхах. Пілотний звіт про небулайзерне введення після COVID стосується показників функції легень та оксигенації. Сам факт існування цього звіту не дає способу перерахувати пероральну чи внутрішньовенну експозицію для домашнього небулайзера. Зволожувач кисню — це ще один, інший пристрій; ані пероральні дослідження, ані цей пілотний звіт не обґрунтовують додавання метиленового синього до його резервуара. Не використовуйте пероральні або лабораторні розчини не за призначенням у дихальному обладнанні.

Трансдермальна доставка означає транспорт крізь шкіру до системного кровообігу. Натомість форма для місцевого застосування може утримувати метиленовий синій у шкірі. Експеримент зі свинячою шкірою демонструє, чому ці процеси потрібно вимірювати окремо. Супутні експерименти з фототоксичності для ракових клітин також не доводять терапевтичного ефекту пластиру чи крему для людей.

Вплив їжі потребує окремого порівняння

Дослідження, проведене натще, встановлює, що відбувалося в умовах прийому натще. Воно не доводить, що прийом натще покращує всмоктування. Твердження про вплив їжі потребує порівняння прийому після їди та натще з використанням тієї самої препаративної форми й відповідних вимірювань експозиції.

Зареєстроване дослідження впливу їжі на LMTB стосується спорідненої препаративної форми, яку в реєстрі відрізняють від метилтіонінію хлориду. Опис цього дослідження не є результатом дослідження впливу їжі на звичайний розчин метиленового синього. Розглянуті тут дані не обґрунтовують універсального твердження, що їжа зменшує всмоктування або прийом натще його покращує.

Суб’єктивно відчутний початок дії, колір сечі та забарвлення язика не можуть замінити вимірювання концентрації в часі. Питання про збереження речовини в організмі розглянуто в статті період напіввиведення та тривалість перебування метиленового синього в організмі. Клінічний вибір шляху введення також залежить від показання та вимог до ін’єкційних форм, а не лише від біодоступності.