Метиленовий синій, тирамін і ферментовані продукти

Метиленовий синій пригнічує моноаміноксидазу, тож питання про витримані сири, ферментовані овочі та інші продукти, що містять тирамін, мають фармакологічне підґрунтя. Однак цей факт не встановлює універсального переліку продуктів, яких слід уникати під час застосування метиленового синього, або безпечного інтервалу очікування. Дієтичні вказівки для іншого інгібітора МАО не можна просто переносити на нього.

Два питання потребують окремих відповідей: чи може зменшення розщеплення тираміну посилити пов’язане з їжею підвищення артеріального тиску та чи може зменшення розщеплення серотоніну спричинити токсичність у поєднанні із серотонінергічними ліками? Відмова від ферментованих продуктів не розв’язує другого питання.

Чому в обговоренні з’являється тирамін

Тирамін — це біогенний амін, який деякі мікроорганізми утворюють з амінокислоти тирозину. Проєкт ETH Zurich щодо тираміну у ферментованих продуктах описує цей процес у сирі та ферментованому м’ясі. Отже, ферментація має значення, але слово «ферментований» не вказує, скільки тираміну міститься в порції.

На кількість тираміну, що надходить до організму, впливають штами мікроорганізмів, інгредієнти, дозрівання, зберігання та розмір порції. В експериментальному дослідженні оломоуцького кисломолочного сиру дослідники вимірювали вміст біогенних амінів методом хроматографії, змінюючи температуру й тривалість зберігання. Концентрації тираміну істотно відрізнялися залежно від досліджуваних умов. Ці вимірювання описують конкретний експеримент із сиром, а не дають надійного значення для будь-якого сиру, квашеної капусти чи йогурту на кухні.

Зазвичай моноаміноксидаза в травному тракті допомагає розщеплювати аміни, що надходять із їжею, перш ніж значна їх кількість потрапить у кровообіг. Якщо цей захист достатньо послаблений, всмоктаний тирамін може стимулювати вивільнення норадреналіну із симпатичних нервів і підвищувати артеріальний тиск. Інструкція для призначення EMSAM пояснює цей механізм дії тираміну. Вона також ілюструє важливе розмежування: механізм пояснює, чому взаємодія можлива, а дослідження конкретного препарату визначають, як це відображається в інструкціях до нього.

«Інгібітор МАО» не означає єдиного дієтичного правила

Моноаміноксидаза має дві форми: MAO-A і MAO-B. Ліки відрізняються за тим, яку форму вони пригнічують, наскільки сильно пригнічують її за певного рівня впливу та чи є пригнічення оборотним. Вони також відрізняються за надходженням до кишківника, печінки та інших тканин.

Старіші неселективні необоротні інгібітори МАО, як-от транілципромін, відрізняються від оборотного інгібітора MAO-A, такого як моклобемід. Оборотне пригнічення може зменшувати посилення дії тираміну, але «оборотний» не означає «без взаємодій». Інформація про препарат моклобемід загалом не вимагає спеціальної дієти, але водночас радить уникати великої кількості їжі, багатої на тирамін.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 16 здорових добровольців безпосередньо порівнювали моклобемід із транілципроміном під час багаторазового застосування. Дослідники давали дедалі більші кількості тираміну разом із їжею та визначали кількість, потрібну для підвищення систолічного тиску щонайменше на 30 mmHg. Транілципромін посилював пресорну реакцію значно більше, ніж моклобемід. Це був контрольований провокаційний експеримент, а не домашня перевірка їжі й не дослідження метиленового синього.

Шлях введення та рівень впливу також мають значення навіть для одного препарату. Інструкція до пластиру із селегіліном розрізняє досліджені дозування: наявні дані підтверджують відсутність потреби змінювати дієту для системи 6 mg за 24 години, тоді як системи 9 і 12 mg за 24 години передбачають дієтичні обмеження. Ці числа стосуються саме цього пластиру. Їх не можна переносити як порогові значення на метиленовий синій для перорального застосування.

Що встановлюють дослідження метиленового синього

У дослідженні ферментів, проведеному Рамсеєм і колегами у 2007 році, дослідники вивчали очищену людську МАО за допомогою кінетичних і спектроскопічних методів. Метиленовий синій сильно й оборотно пригнічував MAO-A; для пригнічення MAO-B були потрібні вищі концентрації. Це встановлює молекулярну взаємодію. Воно не вимірює реакцію артеріального тиску на споживання ферментованої їжі в людей, які приймають пероральний продукт.

Є також давніші експериментальні дані, що стосуються безпосередньо тираміну. В експериментах із тканинами брижових артерій собак метиленовий синій зменшував дезамінування тираміну в тканинних гомогенатах і змінював обмін норадреналіну. Гомогенат — це подрібнена тканина, яку досліджують поза організмом тварини. Виміряну в ньому концентрацію не можна перерахувати в безпечну кількість для перорального застосування або порцію їжі.

Серед джерел, розглянутих тут, я не знайшов результатів харчових провокаційних проб за участю людей, які підтверджували б загальну дієту або інтервал утримання від певної їжі для звичайних продуктів із метиленовим синім. Це обмеження знайдених даних, а не доказ того, що будь-яке поєднання з їжею безпечне або що відповідних досліджень не існує. Споріднена лікарська форма, інший шлях введення чи ферментний аналіз — кожен із цих випадків потребував би окремої оцінки застосовності.

Таблиця доказів: їжа, ліки та шлях введення

Читайте кожен рядок зліва направо. Дані щодо одного наслідку не дають автоматичної відповіді на суміжне питання.

Вплив або питання	Наявні дані	Що вони підтверджують	Що залишається невизначеним
Тирамін у поєднанні зі старішими антидепресантами — інгібіторами МАО	Інструкції до конкретних препаратів і контрольовані провокаційні проби з тираміном за участю людей	Пов’язана з їжею пресорна взаємодія може мати клінічне значення	Ці вказівки не встановлюють дієту для метиленового синього
Метиленовий синій у поєднанні з тираміном у лабораторних системах	Описані вище експерименти з очищеними ферментами та тканинами тварин	Обґрунтоване занепокоєння щодо зменшення розщеплення амінів	Реакція людей на прийом їжі, харчові обмеження та їхня тривалість залежно від лікарської форми й шляху введення
Внутрішньовенний метиленовий синій у поєднанні із серотонінергічними ліками	Клінічні повідомлення та попередження в рамці в інструкції до PROVAYBLUE	Серйозна, потенційно смертельна взаємодія, що спричиняє серотонінову токсичність	Ці повідомлення не дають кількісної оцінки ризику від їжі з тираміном
Пероральний препарат, що містить метиленовий синій, у поєднанні із серотонінергічними ліками	Опублікований опис окремого випадку	Не можна вважати, що пероральне введення усуває ризик серотонінової токсичності	Частота та залежність реакції від рівня впливу для різних пероральних продуктів
Нанесення на шкіру, місцевий вплив на тканини або продукти, описані як «низькодозові»	Джерела, розглянуті тут, не встановлюють загального правила безпеки щодо їжі	Шлях введення, лікарська форма, всмоктування, кількість і повторне застосування потребують окремої оцінки	Підтверджений інтервал утримання від певної їжі або поріг, нижче якого взаємодії відсутні

Чинна інструкція до PROVAYBLUE стосується внутрішньовенної ін’єкції. Її попередження в рамці стосується серотонінового синдрому при поєднанні із серотонінергічними препаратами та опіоїдами. Вона не містить графіка дієтичних обмежень щодо тираміну. Ані цю відсутність, ані вказівки щодо часових інтервалів між застосуванням ліків не слід перетворювати на гарантію безпеки їжі.

Пероральне надходження також має клінічне значення: Цушлаг і колеги повідомили про серотонінову токсичність після початку приймання перорального знеболювального засобу для сечових шляхів, що містив метиленовий синій, у людини, яка приймала кілька серотонінергічних ліків. Один випадок не дає змоги оцінити частоту виникнення або виокремити всі чинники, що сприяли реакції. Проте він суперечить припущенню, що пероральне введення робить цю взаємодію неважливою.

Симптоми підвищення тиску та серотонінова токсичність — різні питання

Тирамінова пресорна реакція пов’язана з надмірною адренергічною активністю та потенційно тяжкою гіпертензією. Серотонінова токсичність пов’язана з надмірною серотонінергічною активністю й може включати збудження, гарячку, пітливість, м’язову ригідність або посмикування та нестабільний артеріальний тиск. Їхні симптоми можуть збігатися. Сам по собі головний біль після їжі не дає змоги визначити механізм.

Зверніться по екстрену медичну допомогу, якщо після підозрюваної взаємодії виникли раптовий сильний головний біль, біль у грудях, нова слабкість або утруднення мовлення, колапс чи гарячка зі сплутаністю свідомості та вираженою м’язовою скутістю або посмикуваннями. Не чекайте, щоб визначити продукт харчування або відтворити реакцію. Візьміть із собою упаковку продукту та список ліків, якщо вони під рукою.

Якщо застосування лише планується, корисно поставити конкретне питання: «Для цієї лікарської форми, шляху введення, кількості та тривалості лікування які дієтичні вказівки діють і якими даними підтверджується їхня тривалість?» Не припиняйте приймання призначених ліків заради схеми з інтернету й не робіть висновків про безпеку на підставі фрази «низька доза».

Скористайтеся контрольним списком для розмови з лікарем, щоб записати інформацію про продукт та чинники впливу. Окремі матеріали про лікарські взаємодії метиленового синього та вплив на артеріальний тиск докладніше пояснюють ці клінічні питання. Питання про алкоголь, кофеїн і добавки стосуються додаткових механізмів, тоді як дослідження нейромедіаторів пояснюють, чому результат ферментного аналізу не може передбачити рівні нейромедіаторів у конкретної людини.