Метиленовий синій при стійкому анальному свербежі: докази та обмеження

Уявімо пацієнта, який місяцями застосовував захисні креми, протигрибкові засоби, стероїдні мазі та змінював гігієнічні звички, але нічний анальний свербіж не минає. Колоректальний хірург згадує про ін’єкцію синього барвника в шкіру навколо ануса. Більшість читачів уявляє заспокійливу рідину, що покриває шкіру, — ніби ще один місцевий крем, тільки введений голкою. Однак процедура, про яку йдеться, ґрунтується на іншому принципі. Вона пошкоджує дрібні чутливі нервові закінчення в дермі, щоб перервати цикл «свербіж — розчісування», а її доказова база складається з невеликої кількості неконтрольованих хірургічних серій випадків із неоднаковою тривалістю подальшого спостереження.

У цій статті розглянуто ці публікації: що передбачає процедура, яку виконує фахівець, що потрібно виключити, перш ніж назвати свербіж ідіопатичним, про що повідомляють два ключові джерела та в чому полягають прогалини доказової бази. Щоб дізнатися більше про саму сполуку, ознайомтеся з тим, як метиленовий синій діє на клітинному рівні, а ширший перелік наведено в матеріалі про схвалені та досліджувані медичні застосування.

Процедура, а не крем

Внутрішньошкірна ін’єкція метиленового синього або його введення безпосередньо під шкіру при резистентному ідіопатичному анальному свербежі — це інвазивна процедура, яку виконує медичний фахівець. Опубліковані протоколи передбачають введення розведеного метиленового синього в дерму ураженої періанальної шкіри в стерильних умовах, зазвичай під місцевою анестезією або регіонарною блокадою, коли пацієнт лежить на животі. Передбачуваний механізм — хімічна абляція поверхневих чутливих нервових закінчень. Американське товариство колоректальних хірургів описує введення в уражену шкіру та під неї і попереджає, що надто поверхневе введення створює ризик пошкодження шкіри або утворення виразок.

Важливі три відмінності. По-перше, місцеве нанесення метиленового синього на поверхню шкіри — не те втручання, яке оцінювали в цих дослідженнях, і немає зіставних доказів того, що воно може замінити внутрішньошкірну процедуру. По-друге, опубліковані протоколи не можна переносити на самостійне виконання ін’єкцій. Контроль глибини є критично важливим для безпеки: надто поверхневе введення загрожує виразками та некрозом, а надто глибоке введення або нестерильна техніка — абсцесом і пошкодженням анатомічних структур. По-третє, комерційний ін’єкційний препарат метиленового синього, що продається у США, має затверджене показання для внутрішньовенного лікування набутої метгемоглобінемії, тому періанальне внутрішньошкірне застосування виходить за межі затверджених показань. Читачам, які приймають серотонінергічні препарати, також варто ознайомитися з попередженнями щодо серотонінового синдрому та лікарських взаємодій, які докладніше розглянуто нижче.

Спочатку діагностика: більшість випадків свербежу має причину

Анальний свербіж описує симптом, а не окреме захворювання. Настанови поділяють вторинні причини на аноректальні, дерматологічні, інфекційні, системні, подразнювальні та психогенні й рекомендують зібрати анамнез, провести аноректальне обстеження з аноскопією та цільові дослідження, перш ніж визначати свербіж як ідіопатичний. Практичні рекомендації Італійського товариства колоректальної хірургії описують це обстеження, зокрема мазки або зіскрібки, лабораторні аналізи, аплікаційні шкірні проби та біопсію, які обирають залежно від виявлених ознак.

Серед поширених причин, які потрібно виключити, — геморой, анальна тріщина, нориця, шкірні складки, підтікання калу або нетримання, пролапс і бородавки, а також контактний дерматит через мило, серветки, ароматизатори й засоби для місцевого застосування, волога та непомітне забруднення калом. До дерматологічних станів зі схожими проявами належать псоріаз, склерозувальний лишай і хронічний простий лишай. Серед інфекційних причин — Candida, дерматофіти, гострики, короста та інфекції, що передаються статевим шляхом. Системні стани, пов’язані зі свербежем, включають діабет, холестатичні захворювання печінки, хронічні захворювання нирок і порушення функції щитоподібної залози. Стійкі, атипові або виразкові ураження потребують біопсії для виключення анальної інтраепітеліальної неоплазії або екстрамамарної хвороби Педжета. Ін’єкції розглядають лише для дуже невеликої групи пацієнтів зі стійкими, інтенсивними симптомами попри таке обстеження та консервативне лікування; таку саму позицію викладено в рекомендаціях ASCRS для пацієнтів.

Що виявив метааналіз 2023 року

Найширше узагальнення — метааналіз одногрупових досліджень Jia та колег 2023 року, який об’єднав 7 досліджень і 225 пацієнтів. Зникнення симптомів після однієї ін’єкції спостерігали у 76.1 відсотка пацієнтів (95-відсотковий довірчий інтервал від 64.9 до 87.3), а після другої ін’єкції цей показник зростав до 85.4 відсотка. Повідомлена частота ремісії становила 75.3 відсотка через один рік і 77.3 відсотка через три роки, знижуючись до 24.0 відсотка через п’ять років.

Ці цифри потрібно тлумачити обережно. Об’єднані дослідження були неконтрольованими серіями випадків за період від 1979 до 2019 року з різними техніками, концентраціями та кінцевими точками; статистична неоднорідність була високою. Довгострокові відсоткові показники отримано не з однієї когорти, за якою спостерігали п’ять років. Дані для різних часових точок надходили з різних невеликих досліджень, тому п’ятирічний показник ненадійний. Типовими ускладненнями були тимчасове синє забарвлення шкіри за типом татуювання та періанальне оніміння; серед повідомлених явищ — целюліт, гематома, тимчасове підтікання калу, затримка сечі, поверхневий абсцес і тривала зміна чутливості. Важливо, що історична серія Eusebio та колег (1990), у якій спостерігали некроз шкіри, не входила до семи об’єднаних досліджень, тому заспокійливі формулювання щодо безпеки в метааналізі не означають, що некрозу ніколи не було. Наш огляд профілю безпеки метиленового синього допомагає розглянути ці явища в ширшому контексті.

Що виявило найбільше окреме дослідження

Найбільше окреме дослідження — ретроспективний аналіз проспективної бази даних Kim та колег 2019 року. Із 362 пацієнтів, які звернулися з анальним свербежем, у 259 настало поліпшення після консервативного лікування; решті 103 із тяжкими резистентними симптомами виконали внутрішньошкірні ін’єкції. За протоколом змішували 5 mL вихідного розчину метиленового синього концентрацією 1 відсоток із 15 mL лідокаїну концентрацією 1 відсоток, отримуючи 20 mL ін’єкційної суміші з кінцевою концентрацією приблизно 0.25 відсотка, яку вводили під сідлоподібною блокадою. Відмінність між вихідною та кінцевою концентраціями регулярно трапляється в літературі: публікації, у яких зазначено 1 відсоток, часто описують вихідний розчин, а не розведену суміш, яку фактично вводили.

Через шість тижнів у 87 із 96 пацієнтів, які залишалися під спостереженням (90.6 відсотка), стан було оцінено як поліпшення. Вісім пацієнтів згодом отримали повторну ін’єкцію, після якої поліпшення настало у п’яти. Через три роки поліпшення спостерігали у 53 із 62 пацієнтів, доступних для довгострокової оцінки (85.5 відсотка), а серед 53 пацієнтів із початковою відповіддю рецидив стався у 4 (7.5 відсотка). Ці показники слід оцінювати з урахуванням вибуття учасників: трирічні дані були доступні лише для 62 із початкових 103 пацієнтів. Синє забарвлення шкіри зберігалося у 84 із 96 (87.5 відсотка) через шість тижнів, зазвичай зменшуючись до невеликих точкових ділянок приблизно через чотири тижні. Гематома виникла у 6 із 62 (9.7 відсотка) і минула самостійно. Автори не повідомили про підтікання калу, целюліт, некроз або абсцес у своїй когорті.

Таблиця якості досліджень і подальшого спостереження

Наведена нижче таблиця — основне довідкове джерело цього огляду. Концентрації, позначені зірочкою, є оцінками кінцевої концентрації суміші, оскільки в кількох публікаціях зазначали лише концентрацію вихідного розчину.

У всіх рядках простежується спільна закономірність. Частота ранньої відповіді зазвичай висока, тоді як оцінки рецидивів значною мірою залежать від тривалості спостереження та кількості пацієнтів, які залишаються під ним. Samalavicius повідомив про 100-відсоткове раннє зникнення симптомів, але 80-відсоткову частоту подальших рецидивів за медіани спостереження 47 місяців; Kim повідомив про частоту рецидивів менш ніж 8 відсотків через три роки серед пацієнтів із відповіддю, які залишалися під спостереженням. Невеликі вибірки, повторні ін’єкції, різні кінцеві точки та вибуття учасників роблять пряме порівняння ненадійним.

Обмеження, які читачеві слід пам’ятати

Жодне рандомізоване дослідження не підтверджує застосування цієї процедури. Усі наведені вище оцінки ефективності походять із неконтрольованих серій або ретроспективної когорти, тому відповідь на плацебо, регресію до середнього та супутні гігієнічні заходи неможливо відокремити від ефекту лікування. Протоколи відрізняються за шаром тканини, у який вводять препарат, об’ємом, способом зазначення концентрації, додаванням анестетика та використанням стероїдів, а отже, стандартизованої дози немає: порівнюйте кінцеві концентрації сумішей, а не зазначені концентрації вихідних розчинів. Серії з 6–103 пацієнтів не дають змоги встановити частоту рідкісних явищ, як-от гіперчутливість або системні реакції, а спостереження щодо пізніх рецидивів у більшості досліджень неповне.

Історію випадків некрозу слід викласти прямо. У трьох із 23 пацієнтів у серії Eusebio 1990 року виник некроз усієї товщини шкіри, що потребував видалення некротичних тканин. Відтоді техніка змістилася в бік більш розведених кінцевих сумішей і внутрішньошкірного, а не глибокого введення, а пізніші серії повідомляють про легші ускладнення. Проте цей історичний випадок залишається частиною доказової бази та застерігає від легковажного впровадження процедури.

Попередження щодо системної дії препарату також принципово застосовні. Чинна інструкція із застосування ін’єкційного метиленового синього містить виділене рамкою попередження про потенційно смертельний серотоніновий синдром при застосуванні із серотонінергічними препаратами та опіоїдами, зазначає повідомлення про анафілаксію та встановлює протипоказання при дефіциті G6PD і тяжкій гіперчутливості до тіазинових барвників. Ці попередження ґрунтуються переважно на системному внутрішньовенному застосуванні, а системна експозиція після періанальної ін’єкції кількісно вивчена недостатньо, тому не можна вважати їх неактуальними. Перед будь-якою процедурою з метиленовим синім повідомте про всі антидепресанти й опіоїди, які приймаєте, та про свій статус щодо дефіциту G6PD.

Кому варто обговорити це з лікарем

Коло кандидатів вузьке: це пацієнти з ідіопатичним свербежем, який зберігається після пошуку вторинних причин і безрезультатного застосування консервативних заходів та є настільки тяжким, що забарвлення шкіри, оніміння й невеликий ризик інфекції або порушення здатності утримувати кал є прийнятним компромісом. Підготуйте хронологію симптомів, перелік попередніх методів лікування з датами, результати обстежень, зокрема аноскопії та будь-якої біопсії, а також повний список ліків. Корисні запитання зібрано в нашому матеріалі що запитати лікаря про метиленовий синій. Не погоджуйтеся на ін’єкцію у фахівця, який пропускає діагностичне обстеження, і ніколи не намагайтеся виконати її самостійно.