Метиленовий синій і післяопераційні когнітивні функції: дослідження за участю людей та механізми у тварин

Після великих хірургічних втручань люди старшого віку іноді мислять менш ясно, ніж до операції. Родини це помічають. Клініцисти це вимірюють. Питання полягає в тому, чи захищає мозок метиленовий синій, введений у період проведення анестезії. Два види доказів стосуються цього питання, але відповідають на різні його аспекти. Періопераційне дослідження за участю людей повідомляє, що відбувалося з пацієнтами. Модель старих мишей пропонує пояснення того, як захист міг би діяти всередині нейронів. Жоден із цих видів доказів не замінює іншого.

Перший крок — розмежувати два результати, які часто змішують.

Делірій і виміряне когнітивне зниження — різні поняття

Післяопераційний делірій — це гостре порушення уваги та усвідомлення, вираженість якого коливається. Однієї години пацієнт має ясну свідомість, а наступної — сплутану. У лікарнях його виявляють за допомогою інструментів оцінювання біля ліжка пацієнта, як-от 3D-CAM, зазвичай частіше ніж раз на день, оскільки одноразова перевірка може його не виявити.

Післяопераційна когнітивна дисфункція — інше явище. Це виміряне зниження результатів формальних тестів порівняно з власним доопераційним вихідним рівнем пацієнта, що охоплює пам’ять, увагу та виконавчі функції. Тестування проводять через кілька днів або тижнів. У пацієнта може бути одне без іншого.

Це розмежування важливе, оскільки обидва результати вимірюють різними інструментами, у різний час і за участю різних фахівців з оцінювання. Коли дослідження повідомляє про обидва, сприймайте їх як два окремі твердження. Основи такого підходу до читання дослідницької літератури викладено в матеріалі як читати дослідження метиленового синього.

Як проводили дослідження за участю людей

Основні докази за участю людей походять із відкритого рандомізованого дослідження в лікарні Хуашань, опублікованого в Journal of Clinical Anesthesia у 2021 році. До нього залучили 248 пацієнтів віком від 60 до 80 років, яким проводили планові великі некардіохірургічні втручання, за винятком нейрохірургічних, зокрема торакальні, ортопедичні, урологічні та великі абдомінальні операції. Половина отримала метиленовий синій у дозі 2 mg/kg внутрішньовенно, розведений до 50 mL; інфузію проводили протягом 60 хвилин одразу після індукції анестезії. Інша половина отримала 50 mL фізіологічного розчину за тією самою схемою.

Делірій був первинною кінцевою точкою. Фахівці проводили скринінг за допомогою 3D-CAM двічі на день з інтервалом щонайменше шість годин у післяопераційні дні від 1 до 5 або до виписки, а позитивні результати скринінгу деталізували за шкалою оцінювання делірію Memorial. Сплутаність свідомості в палаті пробудження реєстрували окремо як делірій при пробудженні після анестезії. Когнітивні функції були вторинною кінцевою точкою: набір формальних тестів проводили за день до операції та повторно приблизно на 7-й післяопераційний день, визначаючи зниження як погіршення більш ніж на одне стандартне відхилення щонайменше у двох тестах. Це раннє зниження, яке нині зазвичай називають сповільненим нейрокогнітивним відновленням. Через три місяці дослідники використали телефонний скринінг TICS-m, але доопераційного вихідного показника TICS-m для порівняння не було.

Ранні результати були на користь метиленового синього. Делірій виник у 9 зі 124 пацієнтів, які отримували метиленовий синій (7.3 відсотка), порівняно з 30 зі 124 пацієнтів контрольної групи (24.2 відсотка); скориговане відношення шансів становило 0.24 із 95-відсотковим довірчим інтервалом від 0.11 до 0.53. Раннє когнітивне зниження виникло у 20 зі 124 (16.1 відсотка) порівняно з 49 зі 122 (40.2 відсотка). Частота делірію при пробудженні в палаті пробудження була подібною між групами — приблизно 18 проти 23 відсотків. Через три місяці результати телефонного оцінювання були майже однаковими (медіани 34.5 і 34.0), без статистично значущої різниці.

Ці числа потрібно розглядати разом з обмеженнями дослідження. Воно було прямо визначене як відкрите. Анестезіологи знали розподіл за групами, а метиленовий синій забарвлює сечу в синьо-зелений колір на три–п’ять днів, що може розкрити групу пацієнтам і фахівцям з оцінювання. Дослідження проводили в одному центрі. Спостереження за когнітивними функціями з належним вихідним тестуванням тривало приблизно тиждень; телефонний скринінг через три місяці не може показати зміну від вихідного рівня, оскільки вихідного телефонного показника немає. Наведені в таблицях явища, як-от нудота, блювання та запаморочення, були подібними між групами, і в жодного пацієнта не повідомляли про серотоніновий синдром або клінічно значущу гемолітичну анемію. Підвищення температури тіла частіше спостерігалося в групі метиленового синього (16 зі 124 проти 3 зі 124). Порушення функції печінки виникали в обох групах і були пов’язані з випадками гепатектомії.

Що додає модель старих мишей

Окреме дослідження на 18-місячних мишах розглядає питання механізму, а не клінічної дії. Сорок п’ять самців мишей C57BL/6J розділили на три групи по п’ятнадцять: лише кисень, 3-відсотковий севофлуран протягом двох годин або така сама експозиція севофлурану, за дві години до якої вводили одноразову внутрішньоочеревинну ін’єкцію метиленового синього в дозі 5 mg/kg. Навчання та пам’ять перевіряли за допомогою водного лабіринту Морріса, а тканину гіпокампа досліджували для оцінки форми мітохондрій і білків, що регулюють їхній поділ.

Севофлуран підвищував рівень протеази SENP3, відщеплював невеликий білок-модифікатор (SUMO2/3) від регулятора поділу Drp1, спричиняв фрагментацію мітохондрій і погіршував результати проходження лабіринту. Попереднє введення метиленового синього змінювало кожну ланку цього ланцюга у протилежний бік: менше деSUMOїлювання Drp1, менше фрагментації, кращі показники пам’яті. Автори розглядають стан SUMOїлювання Drp1 як перемикач, що пов’язує вплив анестетика з пошкодженням мітохондрій і порушенням когнітивних функцій.

Це конкретний шлях, який можна перевірити, і він робить клінічний сигнал у людей менш несподіваним з біологічного погляду. Але зверніть увагу на все, чого ця модель не відтворює. Це були старі, але загалом здорові миші, які отримували лише анестезію, без операції та супутніх захворювань. Препарат вводили в черевну порожнину за дві години до експозиції — це схема попереднього введення, відмінна від клінічної інфузії після індукції анестезії. Докази, отримані в тканині гіпокампа мишей, не встановлюють, що той самий шлях пояснює результат у людей.

Порівняння двох досліджень

Другий, масштабніший протокол чіткіше показує, у якому напрямі рухається ця галузь. Зареєстроване дослідження хірургії підшлункової залози NCT04529265 передбачало 314 пацієнтів віком від 55 до 80 років, подвійне засліплення учасників і фахівців з оцінювання результатів та дві інтраопераційні дози загалом 3 mg/kg. Первинною кінцевою точкою був делірій під час госпіталізації, а вторинними — когнітивні функції на 7-й день, маркери запалення та триваліше онкологічне спостереження. Запис у реєстрі вказує на завершення в грудні 2024 року, а результати відтоді були опубліковані в Journal of Clinical Anesthesia у 2026 році. Саме за цим засліпленим повторним дослідженням варто стежити, перш ніж вважати результат відкритого дослідження остаточно встановленим.

Безпека в операційній не переноситься на домашні умови

Усі наведені вище результати щодо когнітивних функцій отримані при внутрішньовенному застосуванні під наглядом під час операції. Такі умови передбачають наявність анестезіологів, моніторів, препаратів для реанімації та перевірку на ліки, що можуть взаємодіяти. Жодна з цих умов не переноситься на пероральне застосування вдома.

Є два конкретні застереження. Метиленовий синій інгібує моноаміноксидазу, тому його поєднання із серотонінергічними антидепресантами може спричинити серотоніновий синдром — ризик, який інформація щодо призначення ін’єкційної форми зазначає в попередженні в рамці; ліки, що взаємодіють, докладно описано в матеріалі лікарські взаємодії метиленового синього. Пацієнти з дефіцитом G6PD мають ризик гемолізу. Синє забарвлення сечі та шкіри, саме по собі нешкідливе, також є причиною того, що майбутні дослідження мають приділяти засліпленню більше уваги, ніж це було зроблено у відкритому дослідженні. Загальні принципи безпечного поводження та вибору джерела постачання узагальнено в матеріалі основи безпеки метиленового синього.

Підсумок

Одне відкрите дослідження за участю хірургічних пацієнтів старшого віку повідомляє про суттєво нижчу частоту делірію та менше раннє виміряне когнітивне зниження після одноразової інтраопераційної внутрішньовенної дози, без різниці в когнітивних функціях через три місяці та зі слабкими місцями засліплення, які визнають самі автори. Модель анестезії на старих мишах пропонує узгоджене мітохондріальне пояснення того, як такий захист міг би виникати. Сприймайте це як два окремі твердження: клінічний сигнал, що очікує підтвердження в засліпленому повторному дослідженні, та механізм, що очікує підтвердження в людей. Читачам, які ширше стежать за результатами досліджень пам’яті при старінні, також може бути цікавий матеріал метиленовий синій і пам’ять при старінні.