Метиленовий синій при іфосфамідній енцефалопатії: огляд доказів

Іфосфамід — широко застосовуваний в онкології алкілувальний препарат, який використовують, зокрема, при саркомі, лімфомі, раку шийки матки та раку легень. У невеликої частки пацієнтів він спричиняє тривожні явища: через кілька годин або днів після початку інфузії виникають сплутаність свідомості, збудження, сонливість, іноді виражені психотичні симптоми або відсутність реакції на подразники. Результати візуалізаційних обстежень зазвичай нормальні. Потім, у більшості випадків, симптоми минають протягом кількох днів після припинення введення препарату. Онкологи називають це іфосфамід-індукованою енцефалопатією, і саме через її непередбачуваність повідомлення 1990-х років про усунення цього стану синім барвником досі обговорюють у лікарняних відділеннях.

Питання, на яке відповідає ця стаття, вузьке. Чи лікує метиленовий синій цю енцефалопатію або запобігає їй, і наскільки переконливі докази? Коротка відповідь: описи невідкладного застосування вражають, але докази слабкі, а дані щодо профілактики ще слабші. Це розрізнення важливе, адже йдеться про рішення в лікарні за нагальних обставин, а не про вибір добавки вдома.

Як проявляється енцефалопатія

Симптоми зазвичай починаються під час інфузії іфосфаміду або невдовзі після неї: дезорієнтація, неспокій, галюцинації, сонливість, іноді судоми або кома. ЕЕГ часто показує дифузне уповільнення активності. Ризик зростає за вищих доз, швидкої інфузії, порушеної функції нирок, низького рівня альбуміну, наявних раніше захворювань головного мозку та одночасного застосування седативних препаратів. Більшість епізодів минають лише завдяки підтримувальній терапії протягом одного–трьох днів, хоча трапляються тяжкі або тривалі випадки, а повторне введення іфосфаміду може спричинити новий епізод.

Цей природний перебіг потрібно розуміти, перш ніж читати будь-яке повідомлення про метиленовий синій. Препарат, введений на другий день сплутаності свідомості, після якого одужання настало на третій день, міг узагалі не вплинути на перебіг. Кожне наведене нижче твердження слід оцінювати з урахуванням можливості спонтанного одужання.

Звідки виникла ідея застосування метиленового синього

У 1994 році група з Берна повідомила про зміни в сечі пацієнтів, які отримували іфосфамід, подібні до рідкісного спадкового порушення мітохондріального перенесення електронів, із надлишком глутарової кислоти та саркозину, і описала швидке усунення енцефалопатії після метиленового синього в короткому повідомленні в Lancet. У подальшому огляді механізмів було запропоновано не один механізм, а три, що діють разом.

По-перше, іфосфамід розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості хлоретиламіну, який кон’югується з цистеїном і утворює сірковмісну циклічну сполуку — кетимін тіалізину. Ця сполука пригнічує флавопротеїни в мітохондріальному дихальному ланцюзі, блокуючи нормальне окиснення NADH. Метиленовий синій як альтернативний акцептор електронів може замінити заблоковану ланку; це обґрунтування запозичене з його давнішого застосування при певних формах глутарової ацидурії.

По-друге, блокування окисно-відновного ланцюга разом із надмірним навантаженням альдегідами, що виникають під час метаболізму іфосфаміду, знижує співвідношення NAD до NADH, що порушує виведення альдегідів і утворення глюкози. Метиленовий синій повторно окиснює NADH до NAD, частково відновлюючи цей баланс. Та сама здатність переносити електрони в окисно-відновних реакціях лежить в основі більшості інших його передбачуваних клітинних ефектів, і загальний принцип перенесення електронів метиленовим синім варто зрозуміти окремо від цього конкретного клінічного застосування.

По-третє, метиленовий синій пригнічує ферменти амінооксидази, які інакше перетворювали б хлоретиламін на хлорацетальдегід — безпосередньо нейротоксичний і нефротоксичний метаболіт, що виявляється у вільному вигляді в плазмі пацієнтів, які отримують іфосфамід. Менше хлорацетальдегіду означає менше подальшого ушкодження, зокрема менше порушення окиснення жирних кислот, продемонстрованого в ізольованих мітохондріях.

Механізм правдоподібний і незвично докладно описаний. Правдоподібність не дорівнює доведеності, але вона пояснює, чому онкологи серйозно поставилися до ранніх випадків.

Повідомлення про невідкладне застосування: швидкий ефект, але без контролю

Найчастіше цитованим випадком залишається повідомлення 1995 року про 68-річну жінку з раком шийки матки, у якої після введення іфосфаміду в дозі 5 g на квадратний метр протягом 24 годин виникли сплутаність свідомості та збудження. КТ була нормальною, а ЕЕГ показала дифузне уповільнення активності. Вона отримала 50 mg метиленового синього внутрішньовенно протягом п’яти хвилин, і, за описом, уже через десять хвилин була притомною та висловлювалася зв’язно. Десять хвилин — набагато швидше за природний перебіг, і саме тому цей єдиний випадок мав таку вагу.

Пізніші серії менш вражаючі. У ретроспективній серії з 52 пацієнтів, які отримували іфосфамід, у 12 розвинулася енцефалопатія 2-го ступеня або тяжча; восьмеро з них отримували метиленовий синій по 50 mg внутрішньовенно шість разів на день. Четверо повністю одужали протягом 24 годин, зокрема один пацієнт із тяжким перебігом — приблизно за годину; ще двоє — до 48 годин, і двоє — до 72 годин. Але всі четверо пацієнтів, які не отримували цього лікування, також одужали протягом 48 годин, як повідомили самі автори. У педіатричній серії з 15 випадків помітну користь виявили лише в однієї з п’яти дітей, які отримували лікування. У двох дорослих пацієнтів, випадки яких опублікували у 2018 році та яких лікували дозою 50 mg кожні чотири години, поліпшення почалося лише через 12–16 годин, а повернення до вихідного стану відбулося через два–три дні — у строки, що не відрізнялися від перебігу за підтримувальної терапії.

Огляд літератури 2020 року нарахував 38 опублікованих випадків лікування метиленовим синім; приблизно три чверті пацієнтів описували як таких, що сприятливо відповіли на лікування. Ця цифра звучить обнадійливо, доки не згадати, що швидке одужання описують у публікаціях, а повільне — часто ні. Упередженість публікацій робить добірки описів випадків кращими на вигляд, ніж реальна картина.

Таблиця доказів: розрізняйте дизайни досліджень

Наведена нижче таблиця — основа цього огляду. Описи випадків можуть лише підказувати можливість ефекту; серії без контролю можуть лише описувати; а рандомізованих досліджень ефективності щодо цього питання немає.

Рівень доказів	Дослідження	Дизайн і пацієнти	Схема застосування метиленового синього	Що сталося
Опис випадку	Kupfer та ін., Lancet 1994	Первинний випадок лікування та один випадок профілактики; біохімічні зміни, подібні до глутарової ацидурії	Лікування 50 mg IV; профілактика перорально	Повідомлено про швидке усунення симптомів; у другого пацієнта не було рецидиву після повторного введення
Опис випадку	Zulian та ін., N Engl J Med 1995	68-річна жінка, рак шийки матки, сплутаність свідомості після іфосфаміду 5 g/m2 протягом 24 h	50 mg IV протягом 5 min, 1-відсотковий розчин	Притомна та висловлюється зв’язно протягом 10 min
Серія випадків, ретроспективна з порівнянням із пацієнтами без лікування	Pelgrims та ін., Br J Cancer 2000	52 пацієнти на іфосфаміді; 12 з енцефалопатією 2-го ступеня або тяжчою; 8 отримували лікування, 4 — ні	Лікування 50 mg IV шість разів на день; профілактика 50 mg чотири рази на день у 3 пацієнтів	З лікуванням: 4 з 8 одужали протягом 24 h, усі — протягом 72 h. Без лікування: усі 4 одужали протягом 48 h
Серія випадків	Turner та ін., Clin Oncol 2003	4 гострі випадки, 2 пацієнти пізніше отримували профілактику	Часто 50 mg перорально тричі на день	Повідомлено про значне поліпшення протягом 24 h; легший перебіг після повторного введення на тлі профілактики
Серія випадків, педіатрична	Dufour та ін., Arch Pediatr 2006	15 випадків енцефалопатії в дітей	Лікування 50 mg IV кожні 4 h; профілактика кожні 6 h	Користь визнано наявною в 1 з 5 пацієнтів із лікуванням; у 2 з 2 випадків профілактики рецидиву не було
Фармакокінетичне дослідження, без контролю ефективності	Aeschlimann та ін., Drug Metab Dispos 1998	9 пацієнтів із раком легень, які отримували іфосфамід, месну, етопозид	50 mg перорально тричі на день, починаючи з вечора напередодні хіміотерапії	Добра переносимість; суттєвих змін активації іфосфаміду не було; заявлено нейропротекцію, але без контролю
Ретроспективне дослідження з акцентом на профілактиці	Sweiss та ін., Drug Safety 2008	19 пацієнтів на високих дозах іфосфаміду; 8 з енцефалопатією; 5 повторно отримали іфосфамід на тлі профілактики	Профілактичне застосування метиленового синього, різні схеми	У всіх 5 пацієнтів після повторного введення на тлі профілактики енцефалопатія розвинулася знову
Ретроспективне порівняння циклів	Richards та ін., J Oncol Pharm Pract 2011	166 циклів із профілактичним застосуванням метиленового синього, тіаміну або альбуміну порівняно з циклами без профілактики	Неоднорідні схеми профілактики	Енцефалопатія у 21.1 відсотка циклів із профілактикою проти 8.4 відсотка без неї; ймовірне змішування ефектів через показання до призначення
Ретроспективна серія	Серія дітей і молодих дорослих MD Anderson, 2025	24 пацієнти з енцефалопатією; 20 отримували метиленовий синій	Найчастіше 50 mg IV кожні 6 h, медіана 5 доз	19 з 20 одужали протягом 24–120 h, без порівняння з пацієнтами без лікування; рецидив у 3 з 5 пацієнтів після повторного введення на тлі профілактики

Якщо прочитати стовпець результатів згори донизу, простежується послідовна картина: спочатку вражаючі окремі спостереження, а потім дедалі повільніші та неоднозначніші результати зі збільшенням вибірок і появою порівнянь. Це характерна ознака втручання, справжній ефект якого, якщо він узагалі є, невеликий.

Профілактика не витримує перевірки

Твердження про профілактичний ефект заслуговує на окремий висновок, адже впливає на реальні призначення. Після раннього досвіду в Берні з пероральним іфосфамідом у поєднанні з 50 mg тричі на день, коли нейротоксичності не спостерігали, кілька центрів спробували профілактичне застосування метиленового синього під час повторного введення іфосфаміду. Результати різняться. У деяких пацієнтів після повторного введення епізоди були легшими або не виникали; в інших серіях кожне повторне введення на тлі профілактики все одно супроводжувалося енцефалопатією, а в одному ретроспективному порівнянні енцефалопатія траплялася частіше в циклах із профілактикою, ніж без неї, майже напевно тому, що для профілактики відбирали пацієнтів із найвищим ризиком.

Автори настанов звернули на це увагу. У спільній настанові щодо нейротоксичності європейських онкологічних і неврологічних товариств зроблено висновок, що контрольованих досліджень немає, а наявні докази не дозволяють рекомендувати метиленовий синій для профілактики чи лікування. Інформація щодо призначення препарату та деякі протоколи медичних закладів займають м’якшу позицію: його застосування можна розглянути при помірній або тяжкій енцефалопатії. Обидві позиції описують ті самі дані; відрізняються вони лише тим, яку вагу надавати окремим спостереженням, коли кращого варіанта немає.

Спеціалізований контекст, який варто знати неонкологу

Кожне клінічне рішення визначають три практичні моменти. По-перше, тут метиленовий синій застосовують поза зареєстрованими показаннями, вводять внутрішньовенно в лікарні, зазвичай по 50 mg кожні чотири–вісім годин до зникнення симптомів. Це не домашній засіб, а ця стаття — не посібник із дозування.

По-друге, метиленовий синій є інгібітором моноаміноксидази A з особливим попередженням у рамці про серотоніновий синдром у разі поєднання із серотонінергічними антидепресантами та певними опіоїдами; про серотоніновий синдром повідомляли саме під час лікування іфосфамідної енцефалопатії. Він також протипоказаний при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази через ризик гемолізу. Профіль безпеки та взаємодій і ширше питання безпечності застосування метиленового синього в конкретного пацієнта потрібно врахувати в рішенні ще до відкриття будь-якого флакона із синім препаратом.

По-третє, основою залишаються припинення введення іфосфаміду, гідратація, корекція електролітних порушень і супутньої медикаментозної терапії та виключення інших причин сплутаності свідомості. Метиленовий синій, коли його використовують, додають до цієї основи, а не замінюють її. Тут допомагає розуміння того, як читати дослідження метиленового синього: запитайте, чи була в повідомленні контрольна група, як оцінювали ступінь енцефалопатії, що ще змінилося одночасно та чи відрізняється час одужання від відомого природного перебігу тривалістю один–три дні.

Підсумок

Застосування метиленового синього при іфосфамідній енцефалопатії спирається на узгоджений мітохондріальний механізм, кілька швидких і справді вражаючих окремих спостережень невідкладного застосування та більший масив серій, у яких пацієнти з лікуванням і без нього одужують у подібні строки. Як невідкладну терапію при тяжкій або тривалій енцефалопатії деякі онкологи вважають його доцільним з огляду на відсутність альтернатив. Як рутинну профілактику докази його не підтримують. Кожен, хто стикається з цим питанням — пацієнт, доглядальник чи клініцист, — має сприймати його як індивідуальне рішення спеціаліста в стаціонарі, а швидке одужання — як підставу для гіпотези, а не як доказ.