Метилен зәңгәре һәм NAD+: механизмнар, дәлилләр, бергә куллану

Метилен зәңгәре дә, NAD+ дәрәҗәсен арттыручы дип сатыла торган өстәмәләр дә митохондрияләр һәм күзәнәк энергиясе төшенчәләре аша аңлатыла. Ләкин бу тасвирламаларның берсе дә продуктның чынлыкта нәрсә эшләгәнен әйтми.

Бу ике алым төрле күрсәткечләргә тәэсир итә. Берсе күзәнәкләрегездәге NAD+ күләмен үзгәртергә омтыла. Икенчесе аның ике формасы арасындагы нисбәтне үзгәртә. Болар бер үк урынга илтүче ике юл түгел.

Һәрвакыт бутала торган ике сан

NAD+ — кофермент. Ул гидрид ионы рәвешендә бер пар электрон кабул итә һәм NADHка әйләнә. NADH бу электроннарны алга тапшырганда, яңадан NAD+ була. Күзәнәкләр бу циклны даими куллана: ризыкка тупланган энергия ATP төзүче аксым механизмнарына шулай барып җитә.

NAD+ белән NADH бер үк молекуланың ике халәте булганга, күзәнәктә күзәтеп барырга кирәкле ике аерым күрсәткеч бар. Беренчесе — гомуми запас: NAD+ белән NADHның бергә алынган күләме. Икенчесе — алар арасындагы нисбәт; ул электрон ташучыларның хәзерге вакытта ни дәрәҗәдә электроннар белән йөкләнгәнен тасвирлый.

Сусаклагыч бу аерманы ачык күрсәтә. Буа артындагы су күләме — гомуми запас. Югары якта тотылган су белән түбән якка җибәрелгән су арасындагы бүленеш — нисбәт. Капканы ачып, бер литр да өстәмичә, бу нисбәтне арттырып була. Бу метилен зәңгәренең эшен аңлатучы метафора гына түгел. Ул туры мәгънәдәге тасвирламага якынрак.

Запасны тулыландыру алымы

NAD+ прекурсорлары булган өстәмәләр, шул исәптән никотинамид рибозиды, никотинамид мононуклеотиды һәм никотинамид, төзелеш материалы булып тора. Күзәнәкләр NAD+ны кире файдалану юлы дип аталган эшкәртү юлы аша төзи, ә прекурсорлар шул юлга кушыла. Максат — гомуми запасны арттыру.

Хайваннарда бу яхшы расланган: күп модельләрдә яшь барган саен һәм метаболик авырулар булганда тукымалардагы NAD+ кими, ә прекурсорлар бирү аны гадәттә арттыра. Кешеләргә килгәндә, нәтиҗәләр чиклерәк. Кешеләрдә үткәрелгән сынаулар бу кушылмаларның канда үлчәнгән NAD+ дәрәҗәсен арттыруын чыннан да күрсәтә. Әмма алар клиник нәтиҗә күрсәткечләренең тотрыклы яхшыруын күрсәтмәгән. Биредә кеше үзе сизә торган яки сынауда үлчәү өчен билгеләнгән үзгәрешләр күздә тотыла.

«NAD+ дәрәҗәсе артты» дигән нәтиҗә организм эчендәге бер күрсәткечне үлчи. Ул кешенең үзен ничек хис итүе, хәрәкәтләнүе яки торгызылуы турында нәтиҗә түгел.

Метилен зәңгәре моның урынына нәрсә эшли

Метилен зәңгәре — прекурсор түгел. Ул оксидлашу-кайтарылу реакцияләрендә катнашучы буяу; медицинада инде бер гасырдан күпкә озаграк кулланыла, һәм аның рөхсәт ителгән куллану өлкәләре тикшерелә торган өлкәләреннән таррак.

Күзәнәк эчендә флавинга бәйле ферментлар аны төссез формага — лейкометилен зәңгәренә — кайтара, аннары ул яңадан оксидлаша. Сулыш чылбырының беренче буыны булган I комплекс аша үтәргә тиешле электроннар аның урынына NADHтан метилен зәңгәре аша чыгарылырга мөмкин. NADH NAD+ка әйләнә.

Нисбәт арта. Гомуми запас үсми.

Күселәрнең диабетлы йөрәген тикшергән эштә моны аерып алынган йөрәк митохондрияләрендә турыдан-туры үлчәгәннәр. Май кислоталары оксидлашканда 6 дан 18 микромолярга кадәр концентрацияләрдә метилен зәңгәрен өстәү NADH күләменең һәм NADHның NAD+ка нисбәтенең дозага бәйле кимүенә китергән. NAD+ның абсолют күләме NADHка караганда күпкә азрак үзгәргән. Бер формадан икенчесен ясый торган, ләкин аларның берсенең дә гомуми күләмен арттырмый торган кушылмадан нәкъ шундый нәтиҗә көтәргә мөмкин.

Бу электроннарның кая баруы мөһим. Аерып алынган баш мие митохондрияләрендә 100 наномолярдан 1 микромолярга кадәр концентрациядәге метилен зәңгәре сулыш чылбыры тоткарланганда энергия җитештерүне яхшырткан. Шул ук вакытта, тикшерелгән барлык шартларда да, ул водород пероксиды барлыкка килүен арттырган һәм аның юк ителүен киметкән. Авторлар водород пероксиды барлыкка килүен кайтарылган метилен зәңгәренең кислородны турыдан-туры кайтаруы белән бәйли. NADHтан бу юл аша чыккан электроннар юкка чыкмый. Алар кислородка күчә.

Ахилл сеңере тукымасын тикшергән аерым эш бу фикерне ачык итеп күрсәтә. Метилен зәңгәре зарарланган теноцитларда һәм күселәрдәге тендинопатия моделендә NAD+/NADH балансын торгызган һәм ATP җитештерүне арттырган. Шул ук вакытта мәкаләдә гомуми NAD запасының әһәмиятле үзгәреше булмавы теркәлгән.

Тукымалар һәм хайваннар белән тәҗрибәләр нәрсәне раслый

Дүрт дистә ел эчендә үткәрелгән дүрт тәҗрибә бер үк фикерне күзәтә һәм аның чикләрен кабат-кабат күрсәтә.

Күселәргә озак вакыт алкоголь бирелгәндә, этанол бавырда цитозольдәге дә, митохондрияләрдәге дә NAD+/NADH нисбәтен киметкән. Азыкка метилен зәңгәрен өстәү бу үзгәрешне күпчелек очракта булдырмаган. Әмма ул этанол китереп чыгарган бавырда май туплануын киметмәгән. Нисбәтне төзәтү нәтиҗәне төзәтмәгән. Оксидлашу-кайтарылу халәтенең үзгәрүе файдалы тәэсирнең механизмы дип раслар алдыннан, 1985 елдагы бу нәтиҗәне искә төшерергә кирәк.

Бавыр күзәнәкләрендә һәм майлы азык белән тукландырылган тычканнарда метилен зәңгәре NAD+/NADH нисбәтен арттырган, SIRT1не арттырган, PGC-1alpha ацетиллашуын киметкән, AMPKны активлаштырган һәм бавырда май туплануын киметкән. Биредә нәтиҗә чыннан да нисбәт белән бергә үзгәргән. Шул ук мәкалә тәэсирнең бер юнәлештә генә үзгәрмәвен күрсәтә: тәүлегенә килограммга өч миллиграмм митохондрия ДНКсы күләмен ун миллиграммга караганда нәтиҗәлерәк арттырган, ә кислород куллану һәм AMPK сигналлары доза белән бергә арткан.

Диабетлы йөрәктә унбер атна дәвамында эчә торган су белән бирелгән метилен зәңгәре йөрәк митохондрияләрендә NADHның NAD+ка нисбәтен киметкән һәм сиртуин 3 активлыгын арттырган. 34 аксымдагы 83 урында лизин ацетиллашуы кимегән; бу урыннар нигездә май кислоталарын ташу һәм оксидлашу белән бәйле булган. Канны чыгару фракциясе яхшырган. Ләкин I комплекс тәэмин иткән сулыш торгызылмаган. Ә генны сүндерү тәҗрибәсе җиңел бутала торган ике тәэсирне аерган: нисбәтнең үзгәрүе күбесенчә сиртуин 3 булмаса да күзәтелгән, ә деацетиллашу аңа бәйле булган.

Сеңерне тикшергән эштә метилен зәңгәрен I комплекс ротенон белән химик юлдан блокланган чакта кулланганнар. Ул барыбер NAD+ балансын торгызган, ләкин оксидлашу стрессын, матриксның бозылуын һәм күзәнәкләрнең яшәү сәләтен югалтуын барыбер булдырмаган. Нисбәтне торгызу тукыманың торгызылуы өчен җитәрлек булмаган.

Нәрсә үзгәртелә	NAD+ прекурсорларына нигезләнгән алымнар	Метилен зәңгәре
Гомуми NAD күләме	Максат шул. Прекурсорлар кире файдалану юлын тәэмин итә, ә кешеләрдәге сынаулар канда NAD+ артуын күрсәтә.	Аны үлчәгән модельләрдә, шул исәптән сеңерне тикшергән эштә, үзгәрмәгән.
NAD+/NADH нисбәте	Нәтиҗә күрсәткече буларак сирәк хәбәр ителә.	Турыдан-туры тәэсир. NADH электроннарын бирә һәм NAD+ арта, ә гомуми запас үзгәрми.
Клиник нәтиҗә күрсәткечләре	Кешеләрдәге сынаулар бар; нәтиҗәләр төрле һәм үзгәрешләр гадәттә зур түгел.	Хайваннардагы нәтиҗә күрсәткечләре үзгәрә, ләкин һәрвакыт нисбәт белән бергә түгел, һәм I комплекс җитешсезлекләре төзәтелми.
Бергә куллануның туры дәлилләре	Табылган тикшеренүләрнең берсе дә икесен бергә сынамый.	Шул ук хәл.

Тулы сылтамалар китерелгән бастырып чыгару өчен биттә шул ук юллар кулланыла.

Ни өчен сиртуиннарны бу фикерләүгә кушалар

Сиртуиннар аксымнардан ацетил төркемнәрен алып ташлый, һәм моның өчен NAD+ сарыф итә. Аларның активлыгы NAD+ның куллану өчен никадәр җитешле булуына бәйле. Шуңа күрә бу җитешлелекне үзгәртә торган теләсә кайсы кушылма алга таба сиртуиннар активлыгын да үзгәртә.

«NAD+ өчен метилен зәңгәре» дигән маркетингның күпчелеге нәкъ шуңа таяна. Логика да нәкъ шунда ялгыша. Нисбәтне үзгәртү сиртуиннар активлыгын арттыра ала. Әмма моннан продукт NAD+ белән тәэмин итә дигән нәтиҗә чыкмый; аның тәэсире прекурсор кабул итүгә тиң дигән нәтиҗә дә чыкмый. Бу ике аңлатманың берсен кабул итәр алдыннан, әлеге үлчәүләрне оксидлашу-кайтарылу ягыннан аңлатудагы үзенчәлекле хаталар турында укырга кирәк.

Кешеләрдә нәрсә сыналган

Метилен зәңгәре кискен хәлләрдә, күзәтү астында, дистәләрчә ел клиник кулланыла: метгемоглобинемиядә, ифосфамидка бәйле нейротоксиклыкта һәм операция вакытындагы авыр түбән кан басымында. Болар — чикле, медицина күзәтүендәге куллану өлкәләре; алар эшчәнлекне яхшырту чарасы буларак көн саен авыз аша куллануны раслаучы дәлил түгел.

Бу мәкалә өчен эзләнүләр сәламәт ирекле катнашучыларга метилен зәңгәре биргәннән соң NAD+ метаболитларын үлчәгән кеше тикшеренүен тапмады. Югарыдагы нәтиҗәләр аерып алынган митохондрияләрдән, үстерелгән күзәнәкләрдән, күсе тукымасыннан һәм кешедән алып аерым сакланган тукыма үрнәкләреннән алынган. Савытта тере килеш сакланган сеңер күзәнәк линиясенә караганда файдалырак баскыч булып тора. Ләкин ул һаман да кеше түгел.

Прекурсорлар турындагы әдәбият чыннан да кешеләргә нигезләнә, һәм аның нәтиҗәләре тыйнак. Канда NAD+ арта. Клиник нәтиҗә күрсәткечләре төрле, ә үзгәрешләр гадәттә зур түгел.

Шуңа күрә бергә куллану турындагы сорау урынлы, ләкин җавабы канәгатьләндерми: бу мәкалә өчен табылган бер генә басылып чыккан тикшеренү, сынау яки очраклар сериясе дә метилен зәңгәрен никотинамид рибозиды, никотинамид мононуклеотиды яки NAD+ инфузиясе белән бергә сынамаган. Мондый кушылманы дәлилләнгән яки синергияле дип тасвирлаган һәркем ике аерым дәлилләр тупланмасыннан уртак нәтиҗә чыгара.

Мондый экстраполяция ике яклап та ялгыш булырга мөмкин. Нисбәт торгызылганнан соң гомуми запас беркайчан да чикләүче күрсәткеч булмаган икән, ул артык оптимистик булырга мөмкин. Ул артык гадиләштерелгән дә булырга мөмкин, чөнки метилен зәңгәренең дозага җавабы билгеле бер ноктадан соң кире борыла. Аны тикшерүчеләр үзләре бу кушылманы горметик дип тасвирлый: түбәнрәк концентрацияләр кайтарылуга өстенлек бирә, ә югарырак концентрацияләр электроннарны сулыш чылбырыннан читкә юнәлтә һәм прооксидант кебек тәэсир итә ала. Күбрәк субстрат өстәү бу бәйлелек кәкресен куркынычсызрак итми.

NAD+ка бөтенләй кагылмаган үзара тәэсир мәсьәләләре дә бар. Метилен зәңгәре моноаминоксидаза Aны тоткарлый, шуңа күрә кайбер антидепрессантлар белән бергә кулланганда серотонинга бәйле куркыныч тудыра; хәбәр ителгән үзәк нерв системасына токсик тәэсир очраклары күзәтүендә 14 очракның 13е серотонин токсиклыгының Hunter критерийларына туры килгән. Югары тәэсир дәрәҗәсендә ул метгемоглобинемия дә китереп чыгарырга мөмкин. Рецепт буенча дарулар кабул итәсез икән, бергә куллану турында табибка биреләсе сорау шушы юлларга кагылырга тиеш, оксидлашу-кайтарылу балансына түгел. Гадәти парлаштыруларга да шул ук таләп кагыла: метилен зәңгәре белән бергә кабул ителә торган башка өстәмәләрнең үз дәлилләр базасы бар, һәм ул күбесенчә сыналмаган.

Ни өчен сафлык сезнең чынлыкта нинди тәҗрибә үткәрүегезне билгели

Лаборатория киресен исбатлаганчы, метилен зәңгәре продукты — катнашма. Биредә әһәмиятле кушылма — Azure B, инерт булмаган деметиллашкан фенотиазин. Ул төп электрохимик үзлекләре охшаш булган, оксидлашу-кайтарылуда актив буяу. Шуңа күрә сизелерлек күләмдә Azure B булган продукт шул ук тәэсирнең сафрак яки пычраграк варианты гына түгел. Ул — шул ук юлга тәэсир итүче, ләкин беркем дә үзенчәлекләрен билгеләмәгән нисбәттәге башка катнашма.

USP дәрәҗәсе сатып алучыга составы билгеләнгән матдә алырга мөмкинлек бирә. USP дәрәҗәсенә туры килмәгән продукт, мөгаен, тукыма буяу өчен ясалган буяудыр. Мондый буяуларда куллану өчен яраксыз итә торган катнашмалар, шул исәптән авыр металлар һәм калдык эреткечләр була.

Аерма сыйфат дәрәҗәләре арасында гына түгел. USPка туры килүен белдергән күп сатучылар авыр металларны гына тикшерә, аннары шул бер анализлар җыелмасын тулы ярашлылык итеп күрсәтә. Тулы спецификация матдәнең үзлеген раслауны, сафлыкны, органик катнашмаларны, калдык эреткечләрне, элемент катнашмаларын, кыздырудан соңгы калдыкны, микробларның рөхсәт ителгән чикләрен һәм бактерия эндотоксиннарын үз эченә ала. Өлешчә анализлар җыелмасы төшереп калдырылган күрсәткечләр турында берни әйтә алмый, ә алар арасында бәйле матдәләр һәм эреткеч калдыклары да бар.

Blupreme метилен зәңгәрен фармацевтика җитештерүчесеннән сатып ала һәм тулы спецификацияне үз эченә алган анализ сертификатын бастыра. Шуңа күрә шешәдәге матдә — тикшеренүләрдә тасвирланган матдә. Сатып алганчы нигезләүне үзегез тикшерергә теләсәгез, метилен зәңгәре турындагы тикшеренүләрне ничек укырга дигән мәкалә һәр тикшеренү төренең нәрсә күрсәтә алуын һәм нәрсә күрсәтә алмавын аңлата.

Җентекле тикшерүгә чыдый торган аерма

NAD+ прекурсорын өстәү NAD+ның күләмен үзгәртә. Метилен зәңгәре инде булган NAD+ның нәрсә эшләвен үзгәртә. Беренчесе — тәэмин итү мәсьәләсе, икенчесе — агым мәсьәләсе; берсен раслаучы тәҗрибәләр икенчесе турында аз сөйли.

Метилен зәңгәренең нигезендә аерып алынган митохондрияләрдә һәм хайван тукымасында расланган эзлекле механизм бар. Ләкин аңа ачык һәм кабат-кабат әйтелгән чикләү өстәлә: нисбәтне үзгәртү тукыманы төзәтү белән бер үк нәрсә түгел. Анда җитмәгәне — кешеләрдә NAD+ка тәэсирне үлчи торган сынаулар. Ә ике төркемнең берсендә дә икесен бергә кабул итүнең туры сынавы юк.

Ике төркемгә дә бер үк таләп куярга кирәк. Продуктның кайсы күрсәткечне үзгәртүе турында белдерелгәнен сорагыз, аннары кешеләрдә шул күрсәткечнең нинди үлчәүләре барлыгын сорагыз. Җавап күзәнәк тикшеренүе, күсе яки ышандырырлык механизм булса, ул нәкъ шул гына. Ул бергә куллану өчен расланган чаралар җыелмасы түгел.