Депрессия һәм борчылу өчен метилен зәңгәре: сынаулар, чикләүләр һәм үзара тәэсир куркынычы

Метилен зәңгәре психиатрия пациентларына 1890 еллардан бирле бирелә, 1980 еллардан бирле контрольле сынауларда тикшерелә һәм гадәттән тыш ачык доза–җавап кәкреләре бирә торган хайван модельләрендә өйрәнелә. «Метилен зәңгәре депрессия» дип эзләгән укучы дәлилләрнең бу өч төрен дә, аларны аеручы билгеләрсез, бергә кушылган хәлдә күрә.

Аларны аеру мөһим. Кәефкә кагылышлы кешеләрдәге барлык контрольле дәлилләр ике сынаудан һәм бер лаборатор экспозиция экспериментыннан тора, ә теркәлгән ике сынау да ун елдан артык элек тәмамланган. Бу мәкалә аларның һәркайсы нәрсә ачыклаганын карый. Ул метилен зәңгәрен кәеф бозылышын дәвалау чарасы итеп тәкъдим итми.

Буягыч ни өчен кәеф турындагы фәнни әдәбиятка килеп кергән

Метилен зәңгәре дару буларак кулланылган беренче тулысынча синтетик кушылма булган. Кыскартылып MAO-A дип йөртелгән моноаминоксидаза A серотонинны тарката, ә аны блоклаучы дарулар — билгеле антидепрессантлар. Ramsay, Dunford һәм Gillman чистартылган кеше MAO-A ферментына тәэсирне үлчәгән һәм кире кайтарыла торган ингибиция белән ингибиция константасының якынча 27 наномоляр булуын хәбәр иткән. MAO-B өчен концентрация илле тапкырдан да югарырак булырга тиеш булган. Шул ук молекула азот оксиды синтазасын һәм гуанилатциклазаны да тоткарлый, шуңа күрә Delport һәм хезмәттәшләренең 2017 елгы күзәтүе антидепрессант тәэсирен бер рецептор нәтиҗәсе түгел, ә күп мишеньле тәэсир дип карый.

Бу хайваннар турындагы әдәбиятның ни өчен бер үк вакытта өметле дә, сәер дә булуын аңлата. Күселәрдә метилен зәңгәре мәҗбүри йөзү тестында антидепрессантка охшаш тәртипне дозаларның билгеле бер аралыгында гына китереп чыгара: Eroglu һәм Caglayan 15 белән 30 mg/kg арасында тәэсир тапкан, ә 60 mg/kg дозада тапмаган; борчылуны киметүче тәртип өчен дә шул ук әйләндерелгән U рәвешендәге бәйләнеш күзәтелгән. Суүткәргеч тирәсендәге соры матдәнең дорсаль өлешенә микроинъекция 30 наномольдә тәэсир иткән, ә бу аралыктан тыш тәэсир итмәгән. Бу — гормезис, һәм мондый формадагы кәкрене югарырак дозаларга экстраполяцияләп булмый.

1980 еллардагы сынаулар һәм плацебо булмаган булуы ихтимал доза

Naylor һәм хезмәттәшләре биполяр бозылышлы 31 пациентта, литий кабул итүне дәвам итеп, көненә 300 mg белән көненә 15 mg ны чагыштырган ике еллык, ике яклы сукыр, кисешмә сынау үткәргән. Аны унҗиде кеше тәмамлаган, һәм югарырак дозада депрессиянең авырлыгы статистик яктан әһәмиятле дәрәҗәдә кимрәк булган.

Бу дизайнда аңларга кирәкле бер проблема бар, чөнки ул кабатлана. Көненә унбиш миллиграмм, тәэсирсез дигән фараз белән, «плацебо» төркеме өчен сайланган. Аннары авторлар «сукырлау турында шикләрен һәм көненә 15 mg метилен зәңгәрен плацебо дип санап буламы-юкмы дигән билгесезлекне» теркәгән. Метилен зәңгәре сидекне зәңгәрсу-яшел төскә буяганга, кисешмә сынаудагы һәр пациент ике чорда да күзгә күренеп тәэсир итүче буягыч кабул иткән. Әгәр түбән доза тәэсирсез булмаган икән, сынау ике актив дозаны чагыштырган.

Кыскарак сынауда авыр депрессив халәт вакытында көненә 15 mg өч атна дәвамында чын плацебо белән 35 пациентта чагыштырылган, һәм метилен зәңгәрен кабул иткәндә яхшыруның статистик яктан әһәмиятле дәрәҗәдә зуррак булуы ачыкланган. Өч атна һәм утыз биш пациент — чын, әмма кечкенә сигнал.

Биполяр бозылыш буенча кисешмә сынау: кешеләрдәге иң көчле дәлил

Иң күп мәгълүмат бирүче сынау — NCT00214877 буларак теркәлгән, Alda һәм хезмәттәшләренең 2017 елгы тикшеренүе. Анда I яки II типтагы биполяр бозылышлы утыз җиде кеше катнашкан; барысы да төп кәеф стабилизаторы буларак ламотриджин кабул иткән, күбесендә җиңел яки уртача калдык симптомнар булган. Дизайн ике яклы сукыр, кисешмә булган: очраклы тәртиптә өч ай көненә 15 mg һәм өч ай көненә 195 mg. Авторлар түбән дозалы чагыштыру чарасын сайлау сәбәбен ачык әйтә: «Без бу дизайнны сайладык, чөнки метилен зәңгәре сидекнең төсен үзгәртә, шуңа күрә гадәти плацебо куллана алмадык».

Сынауны тәмамлаган 27 пациент анализында:

• Югарырак дозада депрессия күбрәк кимегән: тәэсир зурлыгы Гамильтонның депрессияне бәяләү шкаласында 0.71 (95% CI 0.15–1.25, P = 0.034), ә Монтгомери–Асбергның депрессияне бәяләү шкаласында 0.80 (95% CI 0.27–1.30, P = 0.020) булган.
• Югарырак дозада борчылу күбрәк кимегән: тәэсир зурлыгы Гамильтонның борчылуны бәяләү шкаласында 0.79 (95% CI 0.22–1.33, P = 0.028) булган. Тәэсирне психик борчылу күрсәткечләре билгеләгән; соматик борчылу бары тик башта дәвалауга билгеләнгән барлык катнашучыларны исәпкә алган анализда гына статистик әһәмияткә ирешкән.
• Маниакаль симптомнар түбән һәм тотрыклы булып калган, гипоманиягә яки маниягә күчү булмаган.
• Алты биремнең берсендә дә, шул исәптән сүзләрне өйрәнү, башкару функциясе һәм искә төшерү хәтере биремнәрендә дә, когнитив сәләтләр үзгәрмәгән.

37 катнашучының уны сынаудан чыккан: берсе — зәңгәр сидек аркасында, берсе — борчылу артканга, ә берсе — клиник хәле начарайганнан соң. Ян тәэсирләр вакытлы һәм җиңел булган, нигездә сидек юлларында яндыру, эч китү, күңел болгану һәм баш авырту күзәтелгән. Сынау дәвамында 20–27 катнашучы антидепрессант яки антипсихотик кабул иткән, һәм сынауда серотонин токсиклыгы турында хәбәр ителмәгән.

Бу төркемдәге кешеләрдә авыр депрессия булмаган. Башлангыч баллар 60 ка кадәр барган Монтгомери–Асберг шкаласында 12.7, ә 17 пунктлы Гамильтон шкаласында 7.6 булган: бу — зур депрессив бозылыш түгел, ә хәле тотрыкландырылган пациентлардагы калдык симптомнар. Бәйсез ремиссиядәге биполяр бозылышта борчылуны дәвалау буенча 2021 елгы системалы күзәтү бу сынауны каралган ун рандомизацияләнгән сынау арасында борчылу буенча уңай нәтиҗә күрсәткән нибары ике фармакологик тикшеренүнең берсе дип саный һәм сынаудан чыгучыларның күп булуы белән сизелерлек ян тәэсирләр сукырлауны бозган булырга мөмкин дип искәртә.

Кешеләрдә борчылу буенча бердәнбер контрольле эксперимент

Метилен зәңгәре һәм борчылу буенча кешеләрдәге беренче контрольле эксперимент дәвалау сынавы түгел, ә хәтерне ныгыту эксперименты булган. Telch һәм хезмәттәшләре көчле клаустрофобик куркуы булган өлкәннәрне җыйган; аларның һәркайсы ябык камерада биш минутлык алты экспозиция сынавын үтәгән. Шуннан соң ук, һәм бары тик шуннан соң гына, алар ике яклы сукыр тәртиптә 260 mg метилен зәңгәре яки плацебо алган. Бер айдан соң башка камерада кабат тикшерү куркуның кире кайтканмы-юкмы икәнен үлчәгән.

Нәтиҗә төркемне икегә бүлгән. Экспозиция сеансын аз курку белән тәмамлаган катнашучылар метилен зәңгәрен алганда шул уңышны шактый яхшырак саклаган, ә сеанс ахырында һаман курыкканнарда нәтиҗә плацебога караганда начаррак булган. Дару булган өйрәнүне көчәйтә кебек, шуңа күрә куркуны ныгыткан сеанс тагын да күбрәк курку китереп чыгарган. Контекст хәтере һәр очракта да яхшырган, бу даруның баш миенә барып җитүен раслый. Шул ук протоколдагы шул ук доза бер үзгәрүчәнгә бәйле рәвештә капма-каршы нәтиҗәләр биргән; бу ни өчен экспозиция сеансының сыйфаты әлеге нәтиҗәне билгели дигән мәкаләнең темасы.

Травмадан соңгы стресс бозылышы буенча сынау һәм бәйсез бәяләмә

Зуррак дәвам тикшеренүе Zoellner һәм хезмәттәшләренең хроник травмадан соңгы стресс бозылышы (PTSD) буенча рандомизацияләнгән сынавы булган, ул NCT01188694 буларак теркәлгән. Кырык ике пациент көн саен биш күз алдына китерү экспозициясе сеансыннан соң 260 mg метилен зәңгәре алган, шул ук тәртиптә плацебо алган яки көтү исемлегенә кергән һәм соңрак стандарт озайтылган экспозиция алган.

Төп нәтиҗә күрсәткече — бәйсез бәяләүче бәяләгән PTSD симптомнары шкаласы — буенча метилен зәңгәре плацебодан аерылмаган. Реестрда бастырылган нәтиҗәләр дәвалаудан соң метилен зәңгәрендә 17.10, ә плацебода 14.67 балл күрсәтә; икесендә дә башлангыч якынча 32 баллдан яхшыру булган. Аерма плацебо файдасына булган.

Ике икенчел нәтиҗә киресен күрсәткән. Метилен зәңгәре төркемендә күбрәк пациент дәвалауга җавап биргән дип бәяләнгән, өстәмә бер уңай нәтиҗә алу өчен дәваларга кирәкле пациентлар саны 7.5 булган, ә тормыш сыйфаты 0.58 тәэсир зурлыгы белән яхшырган. Файда травмага бәйле карашлар үзгәрүенә түгел, ә эш хәтере сыйдырышлыгына бәйле булган.

Аннары травмага юнәлтелгән психотерапиядә хәтерне фармакологик үзгәртү буенча 2023 елгы системалы күзәтү метилен зәңгәрен PTSD симптомнарын киметүгә статистик яктан әһәмиятле тәэсир күрсәтмәгән чаралар белән бер төркемгә керткән. Хәзерге бәйсез бәяләмә шундый: кире кагылмаган, исбатланмаган һәм тикшеренү протоколыннан тыш куллану өчен җитәрлек көчле түгел.

Тикшерелгән төркемнәр нәрсә белән аерыла

Соңгы багананы аннотация белән түгел, икенче багана белән чагыштырып укыгыз.

Бу сынауларның берсе дә метилен зәңгәрен зур депрессив бозылыш өчен мөстәкыйль дәвалау чарасы буларак тикшермәгән, һәм ClinicalTrials.gov сайтында депрессив яки борчылу бозылышлары буенча югарыдагы, 2003 һәм 2009 елларда теркәлгән ике сынаудан яңарак интервенцион тикшеренү юк. Метилен зәңгәрен исбатланган антидепрессант дип тасвирлаган һәркем ышандырырлык механизмы һәм аны хуплаучы бер кечкенә уңай сынавы булган фаразны тасвирлый. Бер сынауда да маниягә күчү турында хәбәр ителмәгән.

Үзара тәэсир куркынычы — сак булуның сәбәбе

Метилен зәңгәре MAO-A ны тоткарлый. Бу аны кәеф өчен кызыклы итә, шул ук вакытта башка серотонинергик дарулар, шул исәптән күпчелек антидепрессантлар белән бергә кулланганда куркынычлы да итә. Кире эләктерү ингибиторына MAO ингибиторы өстәлсә, серотонинергик активлык ике аерым юл аша арта, һәм бу кушылма серотонин токсиклыгын китереп чыгарырга мөмкин; ул кайчак үлемгә китерә.

Вена эченә кертелә торган препаратта моның турында рамка эчендә аерым кисәтү бар. FDA үзара тәэсир турында 2011 елда кисәткән, ә соңрак игътибарын вена эченә кертүгә һәм аерым антидепрессантларга тарайткан. Метилен зәңгәре шулай ук сидек юлларындагы авыртуны басучы кайбер препаратларның составына керә; берничә серотонинергик дару кабул иткән пациентта авыз аша кабул итү белән бәйле кимендә бер очрак шулай барлыкка килгән. Даруларның үзара тәэсире белешмәсе куркынычны дару сыйныфы һәм кертү юлы буенча аерып карый.

Кәеф буенча ике сынауның берсе дә бу борчылуга каршы килми, ләкин берсе дә аны хәл итми. Икесе дә күбесенчә өстәмә психиатрия дарулары кабул итүче пациентларда үткәрелгән һәм берсендә дә серотонин токсиклыгы турында хәбәр ителмәгән. Бу катнашучыларны читләштерү критерийлары булган кечкенә, күзәтү астындагы сынаулар кысаларында тынычландыра, ләкин үз белдегең белән бергә куллану өчен иминлек чиге түгел. Серотонин токсиклыгы ярсу яки аң буталу, тән температурасы күтәрелү яки көчле тирләү, йөрәк тибешенең ешаюы, калтырау, мускуллар катылану һәм ихтыярсыз тартылулар рәвешендә күренә; бу өйдә бәяләргә тиешле хәл түгел.

Моңа продуктның сыйфат дәрәҗәсенең ни катнашы бар

Бер үк этикеткалы ике шешәдәге башка матдәләр төрле булырга мөмкин. Сатып алучы USP монографиясенә туры килүне тикшерә ала, ә аңа туры килмәгән продукт, мөгаен, текстиль өчен җитештерелгән материалдыр. Анда Azure B һәм Azure C кебек органик катнашмалар, калдык эреткечләр һәм авыр металлар фармацевтик спецификация чикләгән дәрәҗәләрдә булырга мөмкин.

«Бәйсез өченче як тарафыннан тикшерелгән» дигән гыйбарәне кулланучы сатучыларның күбесе авыр металларны гына тикшерә, аннары шул бер анализ төркемен тулы спецификациягә туры килгәндәй тәкъдим итә. Blupreme тулы USP спецификациясен тикшерә: матдәнең үзен раслау, сафлык, органик катнашмалар, калдык эреткечләр, элемент катнашмалары, яндырудан калган калдык, микробиологик чикләр һәм бактерия эндотоксиннары; шулай ук һәр партия өчен анализ сертификатын бастырып чыгара. Аны дөрес уку — уңышлы үтү билгесен генә эзләү түгел, ә партия номерын, лабораторияне, ысулларны һәм чикләрне тикшерү дигән сүз.

Намуслы йомгак

Биполяр бозылыш буенча сынау — кешеләрдәге иң көчле дәлил; ул хәле тотрыкландырылган, җиңел симптомнары булган төркемдә калдык симптомнарга уртача өстәмә тәэсир күрсәтә. Авыр депрессия буенча сынау өч атна дәвам иткән һәм утыз биш пациентны үз эченә алган. Клаустрофобия эксперименты хәтерне ныгытуга ике юнәлештә дә эшли ала торган чын тәэсир күрсәтә. PTSD сынавында төп нәтиҗә кабатланмаган. Шуннан бирле бернәрсә дә сыналмаган.

Өметле механизм дәвалау чарасына әверелгәнче шулай күренә; кушылма нәтиҗәләренә түгел, ә механизмының көченә таянып сатылганда да күренеш шундый. Әгәр сез табиб билгеләгән антидепрессант, MAO ингибиторы, опиоид яки башка серотонинергик дару кабул итәсез икән, бу исемлек доза турындагы һәр сораудан алда, сөйләшүнең башында торырга тиеш. Тулы тикшеренүләр китапханәсе бу раслаулар артында торган сынауларны һәм эксперименталь тикшеренүләрне бер урынга туплый. Ян тәэсирләр һәм каршы күрсәтмәләр күзәтүеннән һәм кешеләрдәге тикшеренүләр нәрсәне раслый дигән күзәтүдән башлагыз; ә диагнозыгыз шул булса, аерым биполяр бозылыштагы дәлилләрне укыгыз. Эксперименталь даруга урын бирү өчен табиб билгеләгән даруны кабул итүне туктатмагыз.