Makale
İnatçı pruritus ani için metilen mavisi: kanıtlar ve sınırlılıklar
Aylardır bariyer kremleri, antifungaller, steroid merhemler ve hijyen değişiklikleri denemesine rağmen her gece anal kaşıntısı devam eden bir hastayı düşünün. Bir kolorektal cerrah, anüs çevresindeki deriye mavi boya enjeksiyonundan söz ediyor. Çoğu okuyucu, iğneyle uygulanan başka bir topikal krem gibi, deriyi kaplayan yatıştırıcı bir sıvı hayal eder. Burada ele alınan işlem farklı bir yaklaşıma dayanır. Kaşıntı ve kaşıma döngüsünü kesmek için dermisteki küçük duyu siniri uçlarını hasara uğratır. İşlemi destekleyen kanıtlar ise takip süreleri tutarsız olan az sayıda kontrolsüz cerrahi olgu serisinden oluşur.
Bu makale söz konusu literatürü inceler. Uzman tarafından uygulanan işlemin neleri içerdiğini, kaşıntı idiyopatik olarak adlandırılmadan önce nelerin dışlanması gerektiğini, iki temel kaynağın ne bildirdiğini ve kanıtların nerelerde yetersiz kaldığını ele alır. Bileşiğin kendisi hakkında arka plan bilgisi için metilen mavisinin hücresel düzeyde nasıl etki gösterdiğine, daha geniş kullanım listesi için de onaylanmış ve araştırma aşamasındaki tıbbi kullanımlara bakın.
Bir krem değil, bir işlem
Tedaviye dirençli idiyopatik pruritus ani için metilen mavisinin intradermal veya derinin hemen altına enjeksiyonu, klinisyen tarafından uygulanan invaziv bir işlemdir. Yayımlanmış protokollerde seyreltilmiş metilen mavisi, steril koşullarda, genellikle lokal anestezi veya bölgesel blok altında ve hasta yüzüstü yatarken, etkilenen perianal derinin dermisine uygulanır. Amaçlanan mekanizma, yüzeysel duyu siniri uçlarının kimyasal ablasyonudur. Amerikan Kolon ve Rektum Cerrahları Derneği, etkilenen derinin içine ve altına enjeksiyon yapılmasını tarif eder ve yüzeye çok yakın uygulamanın deri bütünlüğünün bozulması veya ülserasyon riski taşıdığı konusunda uyarır.
Üç ayrım önemlidir. Birincisi, deri yüzeyine topikal olarak uygulanan metilen mavisi bu çalışmaların değerlendirdiği müdahale değildir ve intradermal işlemin yerini tutabileceğini gösteren karşılaştırılabilir kanıt yoktur. İkincisi, yayımlanmış protokollerden kişinin kendisine enjeksiyon yapmasına ilişkin sonuç çıkarılamaz. Derinlik kontrolü, güvenlik açısından kritik değişkendir: çok yüzeysel uygulama ülserasyon ve nekroz riski taşırken, çok derin uygulama veya steril olmayan teknik apse ve anatomik yapıların yaralanması riski taşır. Üçüncüsü, Amerika Birleşik Devletleri'nde satılan ticari metilen mavisi enjeksiyonunun ruhsatlı endikasyonu, edinilmiş methemoglobineminin intravenöz tedavisidir; dolayısıyla perianal intradermal kullanım endikasyon dışıdır. Serotonerjik ilaç kullanan okuyucular, aşağıda daha ayrıntılı ele alınan serotonin sendromu ve ilaç etkileşimi uyarılarını da incelemelidir.
Önce tanı: kaşıntının çoğunlukla bir nedeni vardır
Pruritus ani, tek bir hastalığı değil, bir semptomu tanımlar. Kılavuzlar ikincil nedenleri anorektal, dermatolojik, enfeksiyöz, sistemik, irritatif ve psikojenik olarak sınıflandırır. İdiyopatik tanımı kullanılmadan önce öykü alınmasını, anoskopiyi içeren anorektal muayene yapılmasını ve hedefe yönelik testler uygulanmasını önerir. İtalyan Kolorektal Cerrahi Derneği uygulama kılavuzu, bulgulara göre seçilen sürüntü veya kazıntı örnekleri, laboratuvar testleri, yama testi ve biyopsi dahil bu değerlendirmeyi açıklar.
Dışlanması gereken yaygın nedenler arasında hemoroidler, fissür, fistül, deri etiketleri, dışkı sızıntısı veya inkontinans, prolapsus ve siğiller bulunur. Sabunlar, ıslak mendiller, koku verici maddeler ve topikal ürünlerin yol açtığı kontakt dermatit ile nem ve fark edilmeyen dışkı bulaşı da değerlendirilmelidir. Benzer belirtiler gösteren dermatolojik durumlar arasında psoriazis, liken sklerozus ve liken simpleks kronikus yer alır. Enfeksiyöz nedenler arasında Candida, dermatofitler, kıl kurdu, uyuz ve cinsel yolla bulaşan etkenler bulunur. Sistemik ilişkiler arasında diyabet, kolestatik karaciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı ve tiroid bozuklukları vardır. Kalıcı, atipik veya ülserleşmiş lezyonlarda, anal intraepitelyal neoplazi veya meme dışı Paget hastalığını dışlamak için biyopsi gerekir. Enjeksiyon yalnızca bu değerlendirmeye ve konservatif bakıma rağmen kalıcı, yoğun semptomları olan çok küçük hasta grubu için değerlendirilir. ASCRS hasta rehberinin yaklaşımı da budur.
2023 meta-analizinin bulguları
En kapsamlı sentez, 7 çalışmayı ve 225 hastayı birleştiren Jia ve çalışma arkadaşlarının 2023 tarihli tek kollu meta-analizidir. Tek enjeksiyondan sonra semptomların tamamen düzelme oranı yüzde 76.1 (%95 güven aralığı 64.9 ila 87.3) olmuş, ikinci enjeksiyondan sonra yüzde 85.4'e yükselmiştir. Bildirilen remisyon oranı bir yılda yüzde 75.3, üç yılda yüzde 77.3 iken, beş yılda yüzde 24.0'a düşmüştür.
Bu sayılar dikkatle yorumlanmalıdır. Birleştirilen çalışmalar, 1979 ile 2019 arasındaki dönemi kapsayan, teknikleri, konsantrasyonları ve sonlanım noktaları farklı olan kontrolsüz serilerdi ve istatistiksel heterojenlik yüksekti. Uzun dönem yüzdeleri, beş yıl boyunca izlenen tek bir kohorttan gelmemektedir. Farklı zaman noktalarına farklı küçük çalışmalar katkıda bulunduğu için beş yıllık oran sağlam bir tahmin değildir. Tipik komplikasyonlar geçici mavi dövme benzeri renklenme ve perianal uyuşukluktu. Bildirilen olaylar arasında selülit, hematom, geçici dışkı sızıntısı, idrar retansiyonu, yüzeysel apse ve uzun süren duyu değişikliği bulunuyordu. Dikkat çekici olarak, Eusebio ve çalışma arkadaşlarının deri nekrozu bildiren tarihsel serisi (1990), birleştirilen yedi çalışma arasında yer almıyordu. Bu nedenle meta-analizde güvenliğe ilişkin kullanılan rahatlatıcı ifadeler, nekrozun hiç meydana gelmediği anlamına gelmez. Metilen mavisinin güvenlik profili özetimiz bu olayları bağlam içinde ele alır.
En büyük tekil çalışmanın bulguları
En büyük tekil çalışma, Kim ve çalışma arkadaşlarının 2019 tarihli, prospektif bir veri tabanını retrospektif olarak incelediği çalışmadır. Anal kaşıntı ile başvuran 362 hastanın 259'u konservatif tedaviyle iyileşmiş, şiddetli ve tedaviye dirençli semptomları devam eden 103 hasta intradermal enjeksiyonla tedavi edilmiştir. Protokolde, yüzde 1'lik metilen mavisi stok çözeltisinden 5 mL ile yüzde 1'lik lidokainden 15 mL karıştırılmıştır. Böylece yaklaşık yüzde 0.25 nihai konsantrasyonda 20 mL enjeksiyon karışımı elde edilmiş ve saddle blok anestezisi altında uygulanmıştır. Stok konsantrasyonu ile nihai konsantrasyon arasındaki bu ayrım literatürde sıkça karşımıza çıkar: yüzde 1 ifadesini kullanan makaleler çoğu zaman gerçekte enjekte edilen seyreltilmiş karışımı değil, stok çözeltiyi tarif eder.
Altıncı haftada, takip edilen 96 hastanın 87'si (yüzde 90.6) iyileşmiş olarak sınıflandırılmıştır. Sekiz hastaya daha sonra tekrar enjeksiyon yapılmış ve bunların beşinde iyileşme görülmüştür. Üçüncü yılda, uzun dönem değerlendirmesine katılabilen 62 hastanın 53'ü (yüzde 85.5) iyileşmiş durumdaydı ve başlangıçta yanıt veren 53 hastanın 4'ünde (yüzde 7.5) nüks görülmüştür. Takip kayıpları bu oranların yorumunu sınırlar: başlangıçtaki 103 hastanın yalnızca 62'si üç yıllık veriye katkıda bulunmuştur. Mavi dövme benzeri renklenme, altıncı haftada 96 hastanın 84'ünde (yüzde 87.5) devam etmiş; genel olarak yaklaşık dört haftada solup küçük, noktasal alanlara dönüşmüştür. Hematom, 62 hastanın 6'sında (yüzde 9.7) meydana gelmiş ve kendiliğinden düzelmiştir. Yazarlar, kohortlarında dışkı sızıntısı, selülit, nekroz veya apse bildirmemiştir.
Çalışma kalitesi ve takip tablosu
Aşağıdaki tablo, bu incelemenin temel başvuru kaynağıdır. Yıldız işaretiyle belirtilen konsantrasyonlar, nihai karışıma ilişkin tahminlerdir; çünkü bazı makaleler yalnızca stok çözeltinin konsantrasyonunu bildirmiştir.
| Çalışma | Tasarım ve hastalar | Enjeksiyon protokolü | Takip | Etkililik ve nüks | Olumsuz sonuçlar |
|---|---|---|---|---|---|
| Wolloch ve Dintsman, 1979 | Olgu serisi, n=9 | Yaklaşık 10 ila 15 mL %1'lik çözelti, subkutan | 3 ila 15 ay | İlk enjeksiyondan sonra 9 hastanın 8'inde iyileşme; tekrar enjeksiyondan sonra 9 hastanın 9'unda iyileşme | Yaklaşık bir gün süren ateş, 9 hastanın 1'inde |
| Eusebio, Graham ve Mody, 1990 | Olgu serisi, n=23 | 30 mL'ye kadar %0.5'lik çözelti, intrakutan infiltrasyon | Yanıt verenlerde 12 haftanın ötesinde, bazılarında 9 yıla kadar | 23 hastanın 21'inde başlangıçta tam veya kısmi yanıt; daha uzun takipte yanıt veren 18 hastanın 4'ünde (%22) nüks | 23 hastanın 3'ünde (%13) debridman gerektiren tam kat deri nekrozu |
| Farouk ve Lee, 1997 | Prospektif seri, n=6 | 10 mL %1'lik stok çözeltiye anestezik ve serum fizyolojik eklenmiş, nihai konsantrasyon yaklaşık %0.44* | Medyan 3 yıl, aralık 2 ila 5 | 6 hastanın 5'inde başlangıçta belirgin iyileşme; kümülatif nüks 1 yılda yaklaşık %20, 2 yılda %40, 3 yılda %60 | İdrar retansiyonu, yüzeysel apse, geçici inkontinans; her biri 6 hastanın 1'inde |
| Botterill ve Sagar, 2002 | Prospektif seri, n=25 | 5 mL %1'lik stok çözeltiye lignokain ve hidrokortizon eklenmiş, nihai konsantrasyon yaklaşık %0.25* | Medyan 11 ay, aralık 2 ila 25 | Tek enjeksiyondan sonra 25 hastanın 16'sı semptomsuz; tekrar enjeksiyondan sonra 25 hastanın 22'si (%88) semptomsuz | Geçici dışkı sızıntısı, 25 hastanın 1'inde, yaklaşık 2 gün |
| Mentes ve ark., 2004 | Prospektif, randomize olmayan çalışma, n=30 | Yaklaşık 1:1 oranında seyreltilmiş %2'lik stok çözeltiden, nihai konsantrasyon %1 olacak şekilde yaklaşık 15 mL; intrakutan ve yüzeysel subkutan | Çoğu hasta için 12 ay; 5 ila 24 ay | 1 ayda 30 hastanın 24'ü semptomsuz; tekrar tedaviden sonra 30 hastanın yaklaşık 28'i semptomsuz; 12 ayda 30 hastanın 23'ü semptomsuz; nüks yaklaşık 28 hastanın 5'inde (%18) | Kendiliğinden düzelen selülit, 30 hastanın 2'sinde (%7) |
| Sutherland, Faragher ve Frizelle, 2009 | Tek cerrahın prospektif serisi, n=49 | 10 mL %1'lik stok çözeltiye adrenalin içeren bupivakain ve metilprednizolon eklenmiş, nihai konsantrasyon yaklaşık %0.32* | Ağırlıklı olarak 4 ve 8 hafta | 49 hastanın 47'sinde (%96) iyileşme; tek enjeksiyondan sonra 49 hastanın 28'inde, tekrar enjeksiyondan sonra 49 hastanın 32'sinde (%65) tam düzelme | 49 hastanın 7'sinde (%14) kontinans değişikliği, yaklaşık 10 gün ila 6 hafta içinde düzelmiş; 49 hastanın 2'sinde (%4) rahatsızlık veren duyu azalması |
| Samalavicius ve ark., 2012 | Prospektif seri, n=10 | Bildirilen uygulama 15 mL %1'lik çözelti, intradermal | Medyan 47 ay, aralık 29 ila 60 | 4 haftaya kadar 10 hastanın 10'unda düzelme; uzun süreli gözlemde 10 hastanın 8'inde (%80) nüks | Geçici uyuşukluk ve dövme benzeri renklenme; yaklaşık 2 aya kadar şişlik; nekroz bildirilmemiş |
| Kim, Kim ve Lee, 2019 | Prospektif veri tabanının retrospektif incelemesi, tedavi edilen n=103 | 5 mL %1'lik stok çözeltiye 15 mL %1'lik lidokain eklenmiş, nihai konsantrasyon yaklaşık %0.25* | 6 hafta (103 hastanın 96'sı) ve 3 yıl (103 hastanın 62'si) | 6 haftada 96 hastanın 87'sinde (%91) iyileşme; 3 yılda 62 hastanın 53'ünde (%86) iyileşme; yanıt veren 53 hastanın 4'ünde (%8) nüks | 6 haftada 96 hastanın 84'ünde (%88) dövme benzeri renklenme; 62 hastanın 6'sında (%10) hematom; dışkı sızıntısı, selülit, nekroz veya apse yok |
Satırlar boyunca görülen örüntü tutarlıdır. Erken yanıt genellikle yüksektir; nüks tahminleri ise hastaların ne kadar süre gözlendiğine ve kaçının takipte kaldığına büyük ölçüde bağlıdır. Samalavicius erken dönemde yüzde 100 düzelme, ancak medyan 47 aylık takipte zaman içinde yüzde 80 nüks bildirmiştir. Kim ise yanıt veren ve takipte kalan hastalarda üç yılda yüzde 8'in altında nüks bildirmiştir. Küçük örneklemler, tekrar enjeksiyonlar, farklı sonlanım noktaları ve takip kayıpları, doğrudan karşılaştırmayı güvenilmez kılar.
Okuyucunun dikkate alması gereken sınırlılıklar
Bu işlemi destekleyen randomize çalışma yoktur. Yukarıdaki etkililik tahminlerinin tamamı kontrolsüz serilerden veya retrospektif bir kohorttan geldiği için plasebo yanıtı, ortalamaya dönüş ve eşzamanlı hijyen önlemleri tedavi etkisinden ayrılamaz. Protokoller enjeksiyon düzlemi, hacim, konsantrasyonun bildirilme biçimi, anestezik karışımı ve steroid kullanımı açısından farklılık gösterir. Bu nedenle standartlaştırılmış bir doz yoktur: stok etiketlerini değil, nihai karışım konsantrasyonlarını karşılaştırın. 6 ila 103 hastadan oluşan seriler, aşırı duyarlılık veya sistemik reaksiyonlar gibi nadir olayların görülme sıklığını belirleyemez. Çoğu çalışmada geç nüks açısından takip de eksiktir.
Geçmişteki nekroz vakaları açıkça belirtilmelidir. Eusebio'nun 1990 tarihli serisinde 23 hastanın üçünde debridman gerektiren tam kat deri nekrozu gelişmiştir. O zamandan beri teknik, daha seyreltilmiş nihai karışımlara ve derin uygulama yerine intradermal uygulamaya yönelmiştir. Daha sonraki seriler daha hafif komplikasyonlar bildirse de geçmişteki bu olaylar kayıtlarda yer almaktadır ve işlemin yeterince değerlendirilmeden uygulanmaması gerektiğine işaret eder.
Sistemik ilaç uyarıları da ilke olarak geçerlidir. Güncel metilen mavisi enjeksiyonunun reçeteleme bilgileri, serotonerjik ilaçlar ve opioidlerle birlikte kullanımda potansiyel olarak ölümcül serotonin sendromuna ilişkin kutulu bir uyarı içerir, anafilaksi bildirimlerini listeler ve G6PD eksikliğinde veya tiyazin boyalarına karşı şiddetli aşırı duyarlılıkta kullanımı kontrendike olarak belirtir. Bu uyarılar esas olarak sistemik intravenöz kullanımdan kaynaklanır. Perianal enjeksiyondan sonraki sistemik maruziyet ise yeterince nicelleştirilmemiştir; dolayısıyla bu uyarıların ilgisiz olduğu varsayılamaz. Herhangi bir metilen mavisi işleminden önce kullandığınız tüm antidepresanları ve opioidleri, ayrıca G6PD durumunuzu bildirin.
Kimler bunu bir klinisyenle görüşebilir?
Aday grubu dardır: ikincil nedenler araştırıldıktan ve konservatif önlemler başarısız olduktan sonra devam eden, dövme benzeri renklenme, uyuşukluk ve düşük enfeksiyon veya kontinans bozukluğu riskinin kabul edilebilir karşılıklar olarak değerlendirilebileceği kadar şiddetli idiyopatik kaşıntısı olan kişiler. Semptomların zaman çizelgesini, tarihleriyle birlikte önceki tedavileri, anoskopi ve varsa biyopsi dahil test raporlarını ve eksiksiz ilaç listenizi getirin. Görüşmede kullanabileceğiniz sorular, metilen mavisi hakkında klinisyene sorulacak sorular sayfamızda derlenmiştir. Tanısal değerlendirmeyi atlayan bir uygulayıcıdan enjeksiyon yaptırmayın ve asla kendinize enjeksiyon yapmayı denemeyin.