Metilen mavisi ve ameliyat sonrası biliş: insan çalışmaları ve hayvanlardaki mekanizmalar

Yaşlı yetişkinler bazen büyük bir ameliyattan sonra eskisi kadar berrak düşünemez. Aileler bunu fark eder. Klinisyenler bunu ölçer. Soru, anestezi dönemi civarında verilen metilen mavisinin beyni koruyup korumadığıdır. İki tür kanıt bu soruya ışık tutar ve sorunun farklı yönlerini yanıtlar. İnsanlarda yapılan bir perioperatif çalışma, hastalarda neler olduğunu bildirir. Yaşlı fare modeli ise korumanın nöronların içinde nasıl gerçekleşebileceğine ilişkin bir mekanizma önerir. Biri diğerinin yerine geçmez.

İlk adım, sıklıkla birbirine karıştırılan iki sonucu ayırmaktır.

Deliryum ve ölçülen bilişsel gerileme farklı kavramlardır

Ameliyat sonrası deliryum, dikkat ve farkındalıkta akut ve dalgalı bir bozulmadır. Hasta bir saat zihinsel olarak berrakken sonraki saat kafa karışıklığı yaşayabilir. Hastaneler bunu 3D-CAM gibi yatak başı değerlendirme araçlarıyla, genellikle günde birden fazla kez saptamaya çalışır; çünkü tek bir değerlendirme durumu gözden kaçırabilir.

Ameliyat sonrası bilişsel işlev bozukluğu farklıdır. Bellek, dikkat ve yürütücü işlevleri kapsayan standart testlerde, hastanın kendi ameliyat öncesi başlangıç düzeyine göre ölçülen bir düşüştür. Testler günler veya haftalar sonra yapılır. Hastada bunlardan biri, diğeri olmadan görülebilir.

Bu ayrım önemlidir; çünkü iki sonuç farklı araçlarla, farklı zamanlarda ve farklı değerlendiriciler tarafından ölçülür. Bir çalışma her ikisini de bildirdiğinde, bunları iki ayrı iddia olarak okuyun. Çalışma literatürünü bu şekilde değerlendirme yaklaşımının temelleri metilen mavisi araştırmaları nasıl okunur yazısında ele alınmaktadır.

İnsanlarda yapılan çalışmada neler yapıldı?

İnsanlara ilişkin başlıca kanıt, 2021 yılında Journal of Clinical Anesthesia'da yayımlanan Huashan Hastanesi'ndeki açık etiketli randomize bir çalışmadan gelmektedir. Çalışmaya, beyin cerrahisi hariç, göğüs cerrahisi, ortopedik, ürolojik ve büyük abdominal girişimler dahil olmak üzere kalp dışı elektif büyük ameliyat geçiren, 60 ile 80 yaş arasında 248 hasta dahil edildi. Hastaların yarısına, anestezi indüksiyonunun hemen ardından, 50 mL'ye seyreltilmiş 2 mg/kg metilen mavisi intravenöz yolla 60 dakika içinde infüze edildi. Diğer yarısına aynı zamanlamayla 50 mL serum fizyolojik verildi.

Birincil sonlanım noktası deliryumdu. Değerlendiriciler, ameliyat sonrası 1. günden 5. güne kadar veya taburculuğa kadar, aralarında en az altı saat olacak şekilde günde iki kez 3D-CAM ile tarama yaptı ve pozitif tarama sonuçlarını Memorial Delirium Assessment Scale ile ayrıntılı olarak değerlendirdi. Derlenme odasındaki kafa karışıklığı, anesteziden uyanma deliryumu olarak ayrıca kaydedildi. İkincil sonlanım noktası bilişti: Ameliyattan bir gün önce ve ameliyat sonrası yaklaşık 7. günde standart bir test bataryası uygulandı; gerileme, en az iki testte bir standart sapmadan fazla kötüleşme olarak tanımlandı. Bu, günümüzde genellikle gecikmiş nörobilişsel iyileşme olarak adlandırılan erken dönem gerilemedir. Araştırmacılar üçüncü ayda telefonla uygulanan TICS-m taramasını kullandı; ancak karşılaştırma için ameliyat öncesi bir TICS-m başlangıç ölçümü yoktu.

Erken dönem sonuçlar metilen mavisi lehineydi. Deliryum, metilen mavisi grubundaki 124 hastanın 9'unda (yüzde 7.3), kontrol grubundaki 124 hastanın ise 30'unda (yüzde 24.2) görüldü; düzeltilmiş odds oranı 0.24, yüzde 95 güven aralığı 0.11 ile 0.53 arasındaydı. Erken bilişsel gerileme, 124 hastanın 20'sinde (yüzde 16.1), kontrol grubunda ise 122 hastanın 49'unda (yüzde 40.2) görüldü. Derlenme odasındaki anesteziden uyanma deliryumu gruplar arasında benzerdi; oranlar yaklaşık yüzde 18 ve yüzde 23'tü. Üçüncü ayda telefonla elde edilen puanlar neredeyse aynıydı (medyanlar 34.5 ve 34.0) ve istatistiksel olarak ayrışmıyordu.

Bu sayılar, sınırlılıklarıyla birlikte değerlendirilmelidir. Çalışma açıkça açık etiketliydi. Anestezistler grup atamasını biliyordu ve metilen mavisi idrarı üç ila beş gün boyunca mavi-yeşil renge dönüştürür; bu da hastaların ve değerlendiricilerin hangi grupta olduklarını anlamasına yol açabilir. Çalışma tek merkezde yürütüldü. Uygun başlangıç testleriyle yapılan bilişsel takip yaklaşık bir hafta sürdü; üçüncü aydaki telefon taraması, başlangıçta bir telefon puanı bulunmadığından başlangıca göre değişimi gösteremez. Tablolarda bildirilen bulantı, kusma ve baş dönmesi gibi olaylar gruplar arasında benzerdi; hiçbir hastada serotonin sendromu veya klinik açıdan anlamlı hemolitik anemi bildirilmedi. Ateş, metilen mavisi grubunda daha yaygındı (124 hastanın 16'sında; diğer grupta 124 hastanın 3'ünde). Karaciğer işlev bozukluğu her iki grupta da görüldü ve hepatektomi vakalarıyla ilişkiliydi.

Yaşlı fare modeli ne ekliyor?

18 aylık farelerde yapılan ayrı bir çalışma, klinik bir soruyu değil, mekanizmaya ilişkin bir soruyu ele alır. Kırk beş erkek C57BL/6J faresi, her biri on beş fareden oluşan üç gruba ayrıldı: yalnızca oksijen verilenler, iki saat boyunca yüzde 3 sevofluran uygulananlar veya aynı sevofluran uygulamasından iki saat önce tek bir 5 mg/kg intraperitoneal metilen mavisi enjeksiyonu yapılanlar. Öğrenme ve bellek Morris su labirentiyle test edildi; hipokampus dokusu, mitokondrilerin şekli ve mitokondriyal bölünmeyi düzenleyen proteinler açısından incelendi.

Sevofluran, SENP3 proteazını artırdı, küçük bir düzenleyici proteini (SUMO2/3) bölünme düzenleyicisi Drp1'den ayırdı, mitokondrileri parçaladı ve labirent performansını kötüleştirdi. Önceden metilen mavisi uygulanması bu zincirin her halkasını tersine çevirdi: Drp1'in deSUMOilasyonu azaldı, parçalanma azaldı ve bellek puanları iyileşti. Yazarlar, Drp1'in SUMOilasyon durumunu, anestezik maruziyeti mitokondriyal ve bilişsel zarara bağlayan bir anahtar olarak sunmaktadır.

Bu, somut ve test edilebilir bir yolaktır ve insanlarda görülen bulgunun biyolojik açıdan daha az şaşırtıcı olmasını sağlar. Ancak modelin kapsamadığı noktaları dikkate alın. Bunlar yaşlı, ancak bunun dışında sağlıklı farelerdi; ameliyat yapılmadan ve eşlik eden hastalık bulunmadan yalnızca anestezi uygulandı. İlaç, maruziyetten iki saat önce karın içine enjekte edildi; bu ön uygulama tasarımı, klinik çalışmadaki indüksiyon sonrası infüzyondan farklıdır. Fare hipokampusundaki doku kanıtı, aynı yolağın insanlardaki sonucu açıkladığını göstermez.

İki çalışmanın yan yana karşılaştırması

Daha büyük ikinci bir protokol, alanın hangi yöne ilerlediğini daha net gösteriyor. Kayıtlı pankreas cerrahisi çalışması NCT04529265, 55 ile 80 yaş arasında 314 hastayı, katılımcıların ve sonuç değerlendiricilerinin çift körlenmesini ve ameliyat sırasında toplam 3 mg/kg tutarında iki dozu planladı. Birincil sonlanım noktası hastanede yatış sırasında deliryum; ikincil sonlanım noktaları ise 7. gün bilişi, inflamasyon belirteçleri ve daha uzun süreli onkolojik takipti. Kayıt, çalışmanın Aralık 2024'te tamamlandığını gösteriyor ve sonuçları daha sonra, 2026 yılında Journal of Clinical Anesthesia'da yayımlandı. Açık etiketli bulguyu yerleşik bir iddia olarak kabul etmeden önce izlenmesi gereken çalışma, bu körlenmiş tekrarlama çalışmasıdır.

Ameliyathane koşullarındaki güvenlik ev kullanımına aktarılamaz

Yukarıdaki bilişsel sonuçların tümü, ameliyat sırasında gözetim altında intravenöz kullanımdan elde edilmiştir. Bu ortamda anestezistler, monitörler, resüsitasyon ilaçları ve etkileşime giren ilaçlara yönelik tarama bulunur. Bunların hiçbiri evde ağızdan kullanıma aktarılmaz.

İki özel uyarı vardır. Metilen mavisi monoamin oksidazı inhibe eder; bu nedenle serotonerjik antidepresanlarla birlikte kullanılması serotonin sendromunu tetikleyebilir. Enjektabl ürünün reçeteleme bilgileri, bu riski kutulu uyarı olarak belirtir; etkileşime giren ilaçlar metilen mavisinin ilaç etkileşimleri yazısında ayrıntılı olarak ele alınmaktadır. G6PD eksikliği olan hastalarda hemoliz riski vardır. İdrar ve derinin mavi renk alması kendi başına zararsızdır; ancak gelecekteki çalışmaların, açık etiketli çalışmaya kıyasla körlemeyi sağlamak için daha fazla çaba göstermesi gerekmesinin nedeni de budur. Kullanım ve tedarikle ilgili genel güvenlik ilkeleri metilen mavisi güvenliğinin temelleri yazısında özetlenmektedir.

Sonuç

Yaşlı cerrahi hastalarda yapılan açık etiketli bir çalışma, ameliyat sırasında verilen tek bir IV dozdan sonra deliryumun ve erken dönemde ölçülen gerilemenin belirgin ölçüde daha az olduğunu bildiriyor. Üçüncü ayda bilişsel açıdan ayrışma görülmüyor ve çalışmanın kendi yazarları körlemedeki zayıflıkları açıklıyor. Yaşlı farelerdeki bir anestezi modeli, böyle bir korumanın nasıl gerçekleşebileceğine ilişkin tutarlı bir mitokondriyal açıklama sunuyor. Bunları iki ayrı ifade olarak değerlendirin: körlenmiş bir tekrarlama çalışmasını bekleyen klinik bir sinyal ve insanlarda doğrulanmayı bekleyen bir mekanizma. Yaşlanmada bellek sonuçlarını daha geniş kapsamda takip eden okuyucular, metilen mavisi ve yaşlanmada bellek yazısını da incelemek isteyebilir.