Methylene blue para sa depresyon at pagkabalisa: mga pagsubok, limitasyon, at panganib ng interaksiyon

Naibibigay na ang methylene blue sa mga pasyenteng may karamdaman sa pag-iisip mula pa noong dekada 1890, nasusubok sa mga kontroladong pagsubok mula noong dekada 1980, at napag-aaralan sa mga modelong hayop na nagpapakita ng mga kurba ng ugnayan ng dosis at tugon na hindi pangkaraniwang malinaw. Makikita ng mambabasang naghahanap ng "methylene blue depresyon" ang tatlong uri ng ebidensyang ito na magkakahalo, nang walang mga label na naghihiwalay sa mga ito.

Mahalaga ang paghihiwalay na iyon. Ang kabuuan ng kontroladong ebidensya sa tao tungkol sa mood ay dalawang pagsubok at isang eksperimento sa exposure sa laboratoryo, at parehong natapos ang mga nakarehistrong pagsubok mahigit isang dekada na ang nakalipas. Tinatalakay ng artikulong ito ang natuklasan ng bawat isa. Hindi nito inirerekomenda ang methylene blue bilang paggamot sa isang karamdaman sa mood.

Bakit napabilang ang isang pangkulay sa literatura tungkol sa mood

Ang methylene blue ang unang ganap na sintetikong compound na ginamit bilang gamot. Sinisira ng monoamine oxidase A, na pinaikli bilang MAO-A, ang serotonin, at kinikilalang mga antidepressant ang mga gamot na humahadlang dito. Sinukat nina Ramsay, Dunford, at Gillman ang epekto sa pinadalisay na MAO-A ng tao at nag-ulat ng inhibition constant na malapit sa 27 nanomolar, na may nababaligtad na paghadlang. Nangailangan ang MAO-B ng higit sa limampung beses na konsentrasyon. Hinahadlangan din ng parehong molekula ang nitric oxide synthase at guanylate cyclase, kaya itinuturing ng pagsusuri noong 2017 nina Delport at mga kasamahan ang pagkilos nito bilang antidepressant na nakatuon sa maraming target sa halip na bunga ng iisang receptor.

Ipinapaliwanag nito kung bakit kapwa may potensyal at kakaiba ang literatura sa mga hayop. Sa mga daga, nagdudulot ang methylene blue ng pag-uugaling tulad ng epekto ng antidepressant sa pagsusulit ng sapilitang paglangoy sa loob lamang ng isang saklaw ng dosis: nakakita sina Eroglu at Caglayan ng mga epekto sa pagitan ng 15 at 30 mg/kg at wala sa 60 mg/kg, na may parehong baligtad na U para sa pag-uugaling nagpapahiwatig ng pagbawas ng pagkabalisa. Ang microinjection sa dorsal periaqueductal gray ay gumana sa 30 nanomoles at hindi sa labas ng saklaw na iyon. Ito ang hormesis, at hindi maaaring ipagpalagay na magpapatuloy ang epekto ng gayong kurba habang tumataas ang dosis.

Ang mga pagsubok noong dekada 1980 at ang dosis na maaaring hindi talaga placebo

Nagsagawa si Naylor at mga kasamahan ng dalawang-taong double-blind na crossover sa 31 pasyenteng may bipolar disorder, na naghahambing ng 300 mg bawat araw at 15 mg bawat araw habang ipinagpapatuloy ang lithium. Labimpito ang nakatapos, at makabuluhang mas mababa ang tindi ng depresyon sa mas mataas na dosis.

May problema sa disenyo na mahalagang maunawaan, dahil paulit-ulit itong lumilitaw. Pinili ang labinlimang milligram bawat araw bilang dosis ng pangkat na "placebo" sa palagay na wala itong aktibong epekto. Pagkatapos ay itinala ng mga may-akda ang kanilang "mga pagdududa tungkol sa pagbulag, at kawalang-katiyakan kung maituturing bang placebo ang 15 mg ng methylene blue bawat araw." Kinukulayan ng methylene blue ang ihi ng asul-berde, kaya bawat pasyente sa crossover ay umiinom ng pangkulay na may nakikitang epekto sa parehong panahon. Kung hindi walang-bisa ang mababang dosis, dalawang aktibong dosis ang pinaghambing ng pagsubok.

Isang mas maikling pagsubok ang sumubok ng 15 mg bawat araw laban sa isang tunay na placebo sa malubhang depresyon sa loob ng tatlong linggo, sa 35 pasyente, at nakakita ng makabuluhang mas malaking pagbuti sa methylene blue. Tunay na indikasyon ang tatlong linggo at tatlumpu't limang pasyente, ngunit maliit lamang ito.

Ang crossover na pagsubok sa bipolar disorder: ang pinakamatibay na ebidensya sa tao

Ang pinakamaraming naibibigay na impormasyon ay ang pag-aaral noong 2017 nina Alda at mga kasamahan, na nakarehistro bilang NCT00214877. Tatlumpu't pitong kalahok ang may bipolar I o II disorder, lahat ay umiinom ng lamotrigine bilang pangunahing gamot na nagpapatatag ng mood, at karamihan ay may banayad o katamtamang natitirang sintomas. Double-blind na crossover ang disenyo: 15 mg bawat araw sa loob ng tatlong buwan laban sa 195 mg bawat araw sa loob ng tatlong buwan, sa random na pagkakasunod-sunod. Malinaw na sinabi ng mga may-akda ang dahilan ng paggamit ng mababang dosis bilang paghahambingan: "Pinili namin ang disenyong ito dahil binabago ng methylene blue ang kulay ng ihi, kaya hindi kami makagamit ng tradisyonal na placebo."

Sa pagsusuri ng 27 pasyenteng nakatapos:

• Mas bumuti ang depresyon sa mas mataas na dosis, na may laki ng epekto na 0.71 sa Hamilton Depression Rating Scale (95% CI 0.15 hanggang 1.25, P = 0.034) at 0.80 sa Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (95% CI 0.27 hanggang 1.30, P = 0.020).
• Mas bumuti ang pagkabalisa sa mas mataas na dosis, na may laki ng epekto na 0.79 sa Hamilton Anxiety Rating Scale (95% CI 0.22 hanggang 1.33, P = 0.028). Ang mga tanong tungkol sa sikolohikal na pagkabalisa ang pangunahing pinagmulan ng epekto; naging makabuluhan lamang ang mga pisikal na sintomas ng pagkabalisa sa pagsusuring intent-to-treat.
• Nanatiling mababa at matatag ang mga sintomas ng mania, nang walang paglipat tungo sa hypomania o mania.
• Hindi nagbago ang kakayahang kognitibo sa alinman sa anim na gawain, kabilang ang pagkatuto ng impormasyong berbal, kakayahang magplano at mamahala ng mga gawain, at pag-alala.

Sampu sa 37 ang huminto sa paglahok: isa dahil sa asul na ihi, isa dahil tumaas ang pagkabalisa, at isa matapos lumala ang klinikal na kalagayan. Pansamantala at banayad ang mga epekto, karamihan ay hapdi sa daanan ng ihi, pagtatae, pagduduwal, at sakit ng ulo. Sa buong pagsubok, nasa pagitan ng 20 at 27 kalahok ang umiinom ng antidepressant o antipsychotic, at walang iniulat na toksisidad ng serotonin.

Hindi matinding depresyon ang kalagayan ng pangkat na ito. Ang mga panimulang iskor ay 12.7 sa Montgomery-Asberg scale, na umaabot sa 60, at 7.6 sa 17-item na Hamilton scale: mga natitirang sintomas sa mga pasyenteng matatag na ang kalagayan, hindi major depressive disorder. Itinuturing ng isang independiyenteng sistematikong pagsusuri noong 2021 sa paggamot ng pagkabalisa sa bipolar disorder na nasa remisyon ang pagsubok bilang isa sa dalawa lamang na pag-aaral ng gamot na may positibong resulta sa pagkabalisa mula sa sampung randomisadong pagsubok na sinuri. Binanggit din nito na maaaring nakompromiso ang pagbulag dahil sa maraming huminto sa paglahok at sa kapansin-pansing mga epekto.

Ang nag-iisang kontroladong eksperimento sa tao tungkol sa pagkabalisa

Ang unang kontroladong eksperimento sa tao tungkol sa methylene blue at pagkabalisa ay hindi pagsubok ng paggamot kundi eksperimento sa pagpapatibay ng memorya. Kumuha sina Telch at mga kasamahan ng mga nasa hustong gulang na may matinding takot sa masisikip at saradong lugar. Bawat isa ay nakatapos ng anim na limang-minutong pagsubok ng exposure sa isang saradong silid. Kaagad pagkatapos nito, at pagkatapos lamang nito, tumanggap sila ng 260 mg ng methylene blue o placebo, sa double-blind na paraan. Sinukat sa muling pagsusuri pagkaraan ng isang buwan, sa ibang silid, kung bumalik ang takot.

Magkaiba ang naging resulta sa pangkat. Ang mga kalahok na nagtapos ng kanilang sesyon ng exposure na kaunti ang takot ay higit na napanatili ang pagbuting iyon sa methylene blue, samantalang mas masama kaysa sa placebo ang kinalabasan ng mga nagtapos na takot pa rin. Mukhang pinalalakas ng gamot ang anumang natutuhan, kaya ang sesyong nagpatibay ng takot ay nagbunga ng higit pang takot. Bumuti ang memorya ng konteksto anuman ang naging kalagayan, na nagpapatunay na nakarating sa utak ang gamot. Ang parehong dosis sa parehong protocol ay nagbunga ng magkasalungat na resulta depende sa isang salik, na siyang paksa ng kung bakit ang kalidad ng sesyon ng exposure ang nagtatakda ng resultang ito.

Ang pagsubok sa PTSD at isang independiyenteng pagtatasa

Ang mas malaking kasunod na pag-aaral ay ang randomisadong pagsubok nina Zoellner at mga kasamahan sa talamak na PTSD, na nakarehistro bilang NCT01188694. Apatnapu't dalawang pasyente ang tumanggap ng limang araw-araw na sesyon ng exposure sa pamamagitan ng paggunita na sinundan ng 260 mg ng methylene blue, ng parehong iskedyul na sinundan ng placebo, o inilagay sa listahan ng paghihintay at kalaunan ay tumanggap ng karaniwang prolonged exposure.

Sa pangunahing kinalabasan, ang PTSD Symptom Scale na tinaya ng isang independiyenteng tagasuri, walang pagkakaiba ang methylene blue sa placebo. Ipinapakita ng mga resultang inilathala sa rehistro ang mga iskor pagkatapos ng paggamot na 17.10 sa methylene blue laban sa 14.67 sa placebo, na parehong bumuti mula sa humigit-kumulang 32 sa simula. Pumabor sa placebo ang pagkakaiba.

Dalawang sekundaryong natuklasan ang pumabor naman sa methylene blue. Mas maraming pasyenteng tumanggap ng methylene blue ang itinuring na tumugon sa paggamot, na may bilang na kailangang gamutin na 7.5, at bumuti ang kalidad ng buhay na may laki ng epekto na 0.58. Nakasalalay ang benepisyo sa kapasidad ng working memory sa halip na sa mga pagbabago sa mga paniniwalang kaugnay ng trauma.

Pagkatapos, isinama ng isang sistematikong pagsusuri noong 2023 sa pagbabago ng memorya gamit ang gamot sa psychotherapy na nakatuon sa trauma ang methylene blue sa mga sangkap na walang ipinakitang makabuluhang epekto sa pagbawas ng mga sintomas ng PTSD. Iyan ang kasalukuyang independiyenteng pagbasa: hindi napabulaanan, hindi pa napatunayan, at hindi sapat ang ebidensya para gamitin sa labas ng isang protocol ng pananaliksik.

Ano ang pagkakaiba ng mga pangkat na pinag-aralan

Basahin ang huling kolum kaugnay ng ikalawa, hindi kaugnay ng abstrak.

Wala sa mga pagsubok na ito ang sumubok sa methylene blue bilang nag-iisang paggamot para sa major depressive disorder. Wala ring nakalista sa ClinicalTrials.gov na mas bagong interbensiyonal na pag-aaral sa isang karamdaman sa depresyon o pagkabalisa kaysa sa dalawang nasa itaas, na nakarehistro noong 2003 at 2009. Sinumang naglalarawan sa methylene blue bilang napatunayang antidepressant ay naglalarawan ng isang hipotesis na may makatwirang mekanismo at isang maliit na positibong pagsubok na sumusuporta rito. Walang pagsubok na nag-ulat ng paglipat tungo sa mania.

Ang panganib ng interaksiyon ang dahilan para mag-ingat

Hinahadlangan ng methylene blue ang MAO-A. Iyan ang dahilan kung bakit ito kawili-wili para sa mood, at iyan din ang dahilan kung bakit mapanganib ito kapag kasabay ng ibang mga gamot na nakaaapekto sa serotonin, kabilang ang karamihan sa mga antidepressant. Ang pagdaragdag ng MAO inhibitor sa reuptake inhibitor ay nagpapataas ng aktibidad ng serotonin sa dalawang magkaibang paraan. Ang kombinasyong ito ay maaaring magdulot ng toksisidad ng serotonin, na kung minsan ay nakamamatay.

Ang produktong ibinibigay sa ugat ay may babalang nasa kahon tungkol dito. Nagbabala ang FDA tungkol sa interaksiyon noong 2011 at kalaunan ay itinuon ang babala sa pagbibigay sa ugat at sa partikular na mga antidepressant. Sangkap din ang methylene blue sa ilang produktong pampawala ng sakit sa daanan ng ihi. Ito ang pinagmulan ng kahit isang kaso mula sa pag-inom nito sa isang pasyenteng umiinom ng ilang gamot na nakaaapekto sa serotonin. Inilalahad ng gabay sa mga interaksiyon ng gamot ang panganib ayon sa klase ng gamot at paraan ng pagbibigay.

Wala sa dalawang pagsubok sa mood ang sumasalungat sa pag-aalalang ito, ngunit wala rin sa mga ito ang nagbibigay ng tiyak na sagot. Parehong isinagawa sa mga pasyenteng karamihan ay umiinom ng karagdagang gamot para sa kalusugang pangkaisipan, at walang iniulat na toksisidad ng serotonin. Nakapagbibigay ito ng kapanatagan sa loob ng maliliit at minomonitor na pagsubok na may mga pamantayan sa pagbubukod, ngunit hindi ito patunay ng ligtas na pagitan para sa sariling pagpapasya sa pagsasabay ng mga gamot. Lumilitaw ang toksisidad ng serotonin bilang matinding pagkabalisa o pagkalito, lagnat o matinding pagpapawis, mabilis na tibok ng puso, panginginig, paninigas ng kalamnan, at di-kusang pagkibot. Hindi ito kondisyong dapat tasahin sa bahay.

Ano ang kinalaman ng grado ng produkto rito

Maaaring magkaiba ang iba pang nilalaman ng dalawang bote na may parehong label. Maaaring suriin ng mamimili ang pagsunod sa monograp ng USP. Ang produktong hindi sumusunod dito ay malamang na materyal na pangtela, na maaaring may mga organikong impurity gaya ng Azure B at Azure C, natitirang solvent, at mabibigat na metal sa mga antas na nililimitahan ng espesipikasyon para sa mga gamot.

Karamihan sa mga nagbebentang gumagamit ng pariralang "sinuri ng independiyenteng ikatlong partido" ay sumusuri lamang para sa mabibigat na metal at wala nang iba, pagkatapos ay ipinapakita ang nag-iisang pangkat ng pagsusuring iyon na para bang natugunan nito ang buong espesipikasyon. Sinusuri ng Blupreme ang buong espesipikasyon ng USP: identidad, kadalisayan, mga organikong impurity, natitirang solvent, mga impurity na elemento, latak matapos sunugin, mga limitasyon sa mikrobyo, at mga bacterial endotoxin, at inilalathala ang sertipiko ng pagsusuri para sa bawat lot. Ang wastong pagbasa nito ay nangangahulugang suriin ang numero ng lot, laboratoryo, mga pamamaraan, at mga limitasyon sa halip na hanapin lamang ang markang pasado.

Ang tapat na buod

Ang pagsubok sa bipolar disorder ang pinakamatibay na ebidensya sa tao. Nagpapakita ito ng katamtamang epekto bilang pandagdag na paggamot sa mga natitirang sintomas ng isang pangkat na matatag ang kalagayan at may banayad na sintomas. Tatlong linggo ang itinagal ng pagsubok sa malubhang depresyon at tatlumpu't limang pasyente ang kalahok. Nagpapakita ang eksperimento sa claustrophobia ng tunay na epekto sa pagpapatibay ng memorya na maaaring gumana sa alinmang direksiyon. Hindi naulit sa pagsubok sa PTSD ang positibong resulta sa pangunahing kinalabasan nito. Wala nang nasubok mula noon.

Ganyan ang hitsura ng isang mekanismong may potensyal bago ito maging paggamot. Ganyan din ang hitsura kapag ibinebenta ang isang compound batay sa lakas ng mekanismo nito sa halip na sa mga resulta nito. Kung umiinom ka ng iniresetang antidepressant, MAO inhibitor, opioid, o anumang iba pang gamot na nakaaapekto sa serotonin, dapat mauna sa usapan ang listahang iyon bago ang anumang tanong tungkol sa dosis. Inililista ng kumpletong aklatan ng pananaliksik ang mga pagsubok at eksperimentong pag-aaral na nasa likod ng mga pahayag na ito. Magsimula sa pangkalahatang pagtalakay sa mga epekto at kontraindikasyon at sa pagsusuri ng sinusuportahan ng pananaliksik sa tao, at basahin ang ebidensyang partikular sa bipolar disorder kung iyon ang iyong diyagnosis. Huwag ihinto ang isang iniresetang gamot para bigyang-daan ang isang eksperimental na gamot.