Metilen gögi bilen NAD+ çemeleşmeleriniň deňeşdirmesi: mehanizmler, subutnamalar we utgaşdyrma baradaky tassyklamalar

Metilen gögi hem, NAD+ derejesini ýokarlandyryjy hökmünde satylýan goşundylar hem mitohondriýa we öýjük energiýasy diýen sözler bilen düşündirilýär. Bu düşündirişleriň hiç biri önümiň hakykatda näme edýändigini aýtmaýar.

Bu iki çemeleşme dürli üýtgeýän ululyklara täsir edýär. Biri öýjükleriňizde näçe NAD+ bardygyny üýtgetmäge synanyşýar. Beýlekisi onuň iki görnüşiniň arasyndaky gatnaşygy üýtgedýär. Olar bir ýere eltýän iki ýol däl.

Hemişe biri-biri bilen bulaşdyrylýan iki san

NAD+ koenzimdir. Ol gidrid iony görnüşinde bir jübüt elektrony kabul edip, NADH-a öwrülýär. NADH şol elektronlary indiki tapgyra geçirende, ýene NAD+-a öwrülýär. Öýjükler bu aýlawy yzygiderli ulanýar: iýmitden alynýan energiýa ATP öndürýän belok mehanizmlerine şeýle ýetýär.

NAD+ we NADH şol bir molekulanyň iki ýagdaýy bolandygy üçin, öýjükde yzarlamaga mynasyp iki aýratyn ululyk bar. Birinjisi umumy gordur: NAD+ bilen NADH-yň bilelikdäki umumy mukdary. Ikinjisi olaryň arasyndaky gatnaşyk bolup, elektron daşaýjylaryň häzirki wagtda näderejede ýüklenendigini görkezýär.

Suw howdany bu tapawudy aýdyňlaşdyrýar. Bendiň aňyrsyndaky suwuň göwrümi umumy gordur. Ýokarky akymda saklanylýan suw bilen aşaky akyma goýberilen suwuň paýlanyşy bolsa gatnaşygy aňladýar. Derwezäni açmak arkaly, bir litr hem goşmazdan, bu gatnaşygy ýokarlandyryp bilersiňiz. Bu metilen gögüniň edýän işini düşündirýän göçme manyly deňeşdirme däl. Ol gönüden-göni düşündirişe has ýakyndyr.

Üpjünçilik çemeleşmesi

Nikotinamid ribozidini, nikotinamid mononukleotidini we nikotinamidi öz içine alýan NAD+ prekursor goşundylary gurluşyk materialydyr. Öýjükler NAD+-y gaýtadan peýdalanma ýoly diýlip atlandyrylýan ugur arkaly düzýär we prekursorlar şol ýola goşulýar. Maksat umumy gory artdyrmakdyr.

Haýwanlarda bu gowy subut edilen: köp modelde dokumalardaky NAD+ ýaş ulaldygyça we metabolik kesellerde azalýar, prekursor bermek bolsa ony köplenç ýokarlandyrýar. Adamlarda netije has çäklidir. Adamlarda geçirilen synaglar bu birleşmeleriň ganda ölçenen NAD+ derejesini ýokarlandyrýandygyny hakykatdan hem görkezýär. Emma olaryň görkezmedik zady — kliniki ahyrky görkezijide yzygiderli gowulaşma. Bu adamyň duýup biljek ýa-da synagyň ölçemek üçin niýetlenen netijelerini aňladýar.

«NAD+ derejesi ýokarlandy» diýen netije bedeniň içindäki bir zady ölçýär. Ol adamyň özüni nähili duýandygy, hereket edendigi ýa-da dikeldilendigi barada netije däl.

Metilen gögi munuň ýerine näme edýär

Metilen gögi prekursor däl. Ol bir asyrdan hem gowrak wagt bäri lukmançylykda ulanylýan redoks boýagydyr we onuň rugsat berlen ulanylyşlary barlag astyndaky ulanylyşlaryndan has çäklidir.

Öýjügiň içinde flawine bagly fermentler ony reňksiz görnüşe — leýkometilen gögüne — çenli gaýtarýar, soňra ol täzeden okislenýär. Dem alyş zynjyrynyň ilkinji nokady bolan I toplumdan geçmeli elektronlar onuň ýerine metilen gögi arkaly NADH-dan çykarylyp bilner. NADH NAD+-a öwrülýär.

Gatnaşyk ýokarlanýar. Umumy gor artmaýar.

Syçanlarda geçirilen diabetli ýürek baradaky barlag muny bölünip alnan ýürek mitohondriýalarynda gönüden-göni ölçedi. Ýag kislotalarynyň okislenmegi wagtynda 6 bilen 18 micromolar aralygyndaky konsentrasiýalarda metilen gögüniň goşulmagy NADH-yň we NADH-yň NAD+-a gatnaşygynyň doza bagly azalmagyna getirdi. NAD+-yň mutlak mukdary NADH-a garanyňda has az üýtgedi. Bu iki görnüşiň haýsy-da bolsa birini köp öndürmegiň ýerine, birini beýlekisine öwürýän birleşmeden garaşyljak netijedir.

Şol elektronlaryň nirä barýandygy möhümdir. Bölünip alnan beýni mitohondriýalarynda 100 nanomolar bilen 1 micromolar aralygyndaky metilen gögi dem alyş zynjyry päsgellenende energiýa önümçiligini gowulandyrdy. Şol bir wagtda, synagdan geçirilen ähli şertlerde wodorod peroksidiniň öndürilişini artdyryp, onuň aýrylmagyny azaltdy. Awtorlar wodorod peroksidiniň döremegini gaýtarylan metilen gögüniň kislorody gönüden-göni gaýtarmagy bilen baglanyşdyrýar. NADH-dan bu ýol arkaly çykýan elektronlar ýitip gitmeýär. Olar kisloroda geçýär.

Aşil siňriniň dokumasynda geçirilen aýratyn barlag muny aýdyň beýan edýär. Metilen gögi şikes ýeten tenositlerde we syçanlaryň tendinopatiýa modelinde NAD+/NADH deňagramlylygyny dikeltdi hem-de ATP önümçiligini ýokarlandyrdy. Makalada NAD-yň umumy gorynda ähmiýetli üýtgeşmäniň bolmandygy hem bellige alyndy.

Dokuma we haýwan synaglary nämäni tassyklaýar

Dört onýyllygyň dowamynda geçirilen dört synag şol bir pikiri yzarlaýar we onuň çägini gaýta-gaýta görkezýär.

Syçanlara uzak wagtlap alkogol berlende, etanol bagyrdaky hem sitozol, hem mitohondriýa NAD+/NADH gatnaşyklaryny peseltdi. Iýmitine metilen gögüniň goşulmagy bu üýtgeşmäniň öňüni ep-esli derejede aldy. Emma etanolyň döreden bagyr ýaglanmasyny azaltmady. Gatnaşygy düzetmek netijäni düzetmedi. Redoks üýtgeşmesiniň haýsydyr bir peýdanyň aňyrsyndaky mehanizmdigi baradaky tassyklamany kabul etmezden ozal, 1985-nji ýyldaky bu netijäni ýatda saklamak gerek.

Bagyr öýjüklerinde we ýokary ýagly iýmit berlen syçanlarda metilen gögi NAD+/NADH gatnaşygyny ýokarlandyrdy, SIRT1-i artdyrdy, PGC-1alpha-nyň asetilleşmesini azaltdy, AMPK-ni işjeňleşdirdi we bagyrda ýagyň toplanmagyny azaltdy. Bu ýerde gatnaşyk bilen birlikde netije hem üýtgedi. Şol makala täsiriň bir ugurda yzygiderli üýtgemeýändigini görkezýär: günde her kilogram üçin üç milligram mitohondriýa DNK-synyň mukdaryny on milligramdan has netijeli artdyrdy, emma kislorod sarp edilişi we AMPK signal berişi doza bilen ýokarlandy.

Diabetli ýürekde on bir hepdeläp içilýän suw bilen berlen metilen gögi ýürek mitohondriýalaryndaky NADH-yň NAD+-a gatnaşygyny peseltdi we sirtuin 3-iň işjeňligini ýokarlandyrdy. 34 belokdaky 83 nokatda liziniň asetilleşmesi azaldy; bu nokatlar esasan ýag kislotalarynyň daşalyşyna we okislenmegine gatnaşýan beloklarda jemlenýärdi. Ganyň çykarylyş fraksiýasy gowulandy. Emma I toplumyň goldaýan dem alyşy düzedilmedi. Gen öçürilen synag bolsa aňsatlyk bilen biri-birine garyşdyrylyp bilinjek iki täsiri aýyrdy: gatnaşygyň üýtgemegi esasan sirtuin 3 bolmazdan hem bolup geçdi, emma asetil toparlarynyň aýrylmagy oňa baglydy.

Siňir barlagynda metilen gögi I toplum rotenon bilen himiki taýdan böwetlenip duran wagty ulanyldy. Ol şonda-da NAD+ deňagramlylygyny dikeltdi, emma oksidatiw stresiň, matriksiň zaýalanmagynyň we öýjükleriň ýaşaýşa ukyplylygynyň ýitmeginiň öňüni alyp bilmedi. Gatnaşygy dikeltmek dokumanyň dikelmegi üçin ýeterlik bolmady.

Doly salgylanmalary öz içine alýan çap edilýän sahypada hem şol bir setirler ulanylýar.

Näme üçin sirtuinler bu delillendirmä goşulýar

Sirtuinler beloklardan asetil toparlaryny aýyrýar we munuň üçin NAD+ sarp edýär. Olaryň işjeňligi NAD+-yň elýeterliligine bagly, şonuň üçin elýeterliligi üýtgedýän islendik birleşme soňraky tapgyrda sirtuinleriň işjeňligini hem üýtgedýär.

«NAD+ üçin metilen gögi» diýen marketingiň köp bölegi şu pikire daýanýar. Mantykdaky ýalňyşlyk hem şu ýerde ýüze çykýar. Gatnaşygy üýtgetmek sirtuinleriň işjeňligini ýokarlandyryp biler. Emma bu önümiň NAD+ üpjün edýändigini aňlatmaýar we täsiriň prekursor kabul etmek bilen deňdigini hem aňlatmaýar. Bu düşündirişleriň haýsydyr birini kabul etmezden ozal, bu ölçegleriň redoks taýdan düşündirilişiniň özüne mahsus ýalňyşlyk töwekgelçilikleri barada okamak gerek.

Adamlarda näme synagdan geçirildi

Metilen gögi onýyllyklaryň dowamynda ýiti ýagdaýlarda, gözegçilik astynda kliniki taýdan ulanylyp gelýär: metgemoglobinemiýada, ifosfamid bilen bagly neýrotoksiklikde we operasiýa wagtynda gan basyşynyň agyr peselmeginde. Bular çäkli, hünärmen gözegçiligindäki ulanylyşlardyr; öndürijiligi ýokarlandyrýan serişde hökmünde her gün agyzdan kabul etmegiň subutnamasy däl.

Bu makala üçin geçirilen gözleglerde sagdyn meýletinçilerde metilen gögi berlenden soň NAD+ metabolitlerini ölçän adam barlagy tapylmady. Ýokardaky netijeler bölünip alnan mitohondriýalardan, ösdürilip ýetişdirilen öýjüklerden, syçan dokumasyndan we adamdan aýrylyp alnan dokuma böleklerinden gelýär. Bedenden aýrylyp, gapda diri saklanýan siňir öýjük liniýasyna garanyňda peýdaly bir ädim öňe gidişdir. Emma ol şonda-da adam däl.

Prekursorlar baradaky ylmy edebiýat hakykatdan hem adamlardaky barlaglara esaslanýar we onuň netijeleri çäklidir. Gandaky NAD+ ýokarlanýar. Kliniki ahyrky görkezijiler birmeňzeş däl we täsirler adatça uly däl.

Şonuň üçin utgaşdyrma baradaky tassyklama ýerlikli soragdyr, emma onuň jogaby kanagatlandyryjy däl: bu makala üçin tapylan neşir edilen barlaglaryň, synaglaryň ýa-da kliniki ýagdaýlar tapgyrlarynyň hiç biri metilen gögüni nikotinamid ribozidi, nikotinamid mononukleotidi ýa-da NAD+ infuziýasy bilen bilelikde barlamandyr. Bu utgaşmany subutnamaly ýa-da sinergik diýip häsiýetlendirýän islendik adam iki aýratyn subutnama toplumyndan netije çykarýar.

Şeýle netije çykarmak iki ugurda-da ýalňyş bolup biler. Gatnaşyk dikeldilenden soň umumy gor asla çäklendiriji ululyk bolmadyk bolsa, netije aşa optimistik bolup biler. Ol aşa ýönekeý hem bolup biler, sebäbi metilen gögüniň doza jogaby belli bir nokatdan soň ugruny üýtgedýär. Ony öwrenýän barlagçylaryň özleri birleşmäni gormetik diýip häsiýetlendirýär: pes konsentrasiýalar gaýtarylmagy goldaýar, ýokary konsentrasiýalar bolsa elektronlary dem alyş zynjyryndan sowup, prooksidant hökmünde täsir edip biler. Has köp substrat goşmak bu egri çyzygy has howpsuz etmeýär.

NAD+ bilen hiç hili baglanyşygy bolmadyk özara täsir aladalary hem bar. Metilen gögi monoamin oksidaza A-ny päsgelleýär, şonuň üçin käbir antidepressantlar bilen bilelikde serotonine bagly töwekgelçilik döredýär; habar berlen merkezi nerw ulgamy zäherliligine syn 14 ýagdaýyň 13-siniň serotonin zäherliliginiň Hunter ölçeglerine laýyk gelýändigini ýüze çykardy. Ol ýokary täsire sezewar bolnanda metgemoglobinemiýa hem sebäp bolup biler. Resept boýunça berilýän derman kabul edýän bolsaňyz, lukmanyňyza bermeli utgaşdyrma soragyňyz şol ýollar barada bolmalydyr, redoks deňagramlylygy barada däl. Şol bir çemeleşme adaty utgaşmalara hem degişlidir: metilen gögi bilen bilelikde kabul edilýän beýleki goşundylaryň özüne mahsus, esasan entek synagdan geçirilmedik subutnama binýady bar.

Näme üçin arassalyk hakykatda haýsy synagy geçirýändigiňizi kesgitleýär

Laboratoriýa tersini subut edýänçä, metilen gögi önümi garyndydyr. Bu ýerde ähmiýetli garyndy maddasy Azure B-dir — ol inert bolmadyk, metil topary aýrylan fenotiazin. Ol şol bir esasy elektrohimiýany paýlaşýan redoks taýdan işjeň boýagdyr. Şonuň üçin ähmiýetli mukdarda Azure B saklaýan önüm şol bir täsiriň has arassa ýa-da has hapa görnüşi däl. Ol şol bir ýola täsir edýän başga bir garyndydyr we onuň düzüm gatnaşygy hiç kim tarapyndan häsiýetlendirilmedikdir.

USP derejesi alyjynyň anyk kesgitlenen madda ýetmeginiň ýoludyr. USP derejesinde bolmadyk önüm, ähtimal, dokma üçin niýetlenen boýagdyr. Dokma derejeli boýaglarda sarp etmek üçin ýaramsyz edýän garyndy maddalary, şol sanda agyr metallar we galyndy eredijiler bolýar.

Tapawut diňe derejeleriň arasynda däl. USP-e laýyk gelýändigini aýdýan köp satyjy diňe agyr metallary barlaýar we başga hiç zady barlaman, şol ýeke-täk seljerme toplumyny doly laýyklyk hökmünde görkezýär. Doly spesifikasiýa maddanyň şahsyýetini, arassalygyny, organiki garyndylary, galyndy eredijileri, element garyndylaryny, ýakylandan soňky galyndyny, mikrob çäklerini we bakterial endotoksinleri öz içine alýar. Bölekleýin seljerme toplumy barlanmadyk görkezijiler barada netije berip bilmez; barlanmadyk ugurlaryň arasynda baglanyşykly maddalar we erediji galyndylary hem bar.

Blupreme metilen gögüni farmasewtik öndürijiden satyn alýar we doly spesifikasiýany öz içine alýan seljerme şahadatnamasyny çap edýär. Şeýlelikde, çüýşedäki madda barlaglaryň beýan edýän maddasydyr. Satyn almazdan ozal delillendirmäni özüňiz barlamak isleseňiz, metilen gögi baradaky barlaglary nähili okamaly diýen makala her barlag görnüşiniň nämäni görkezip bilýändigini we nämäni görkezip bilmeýändigini düşündirýär.

Dykgatly barlagdan soň hem saklanýan tapawut

NAD+ prekursor goşmak NAD+-yň näçe bardygyny üýtgedýär. Metilen gögi bolsa bar bolan NAD+-yň näme edýändigini üýtgedýär. Birinjisi üpjünçilik meselesidir, ikinjisi bolsa akym meselesidir; birini goldaýan synaglar beýlekisi barada az zat aýdýar.

Metilen gögüniň aňyrsynda bölünip alnan mitohondriýalarda we haýwan dokumasynda tassyklanan, özara sazlaşykly mehanizm bar. Ýöne onuň aýdyň we gaýtalanýan çäklendirmesi hem bar: gatnaşygy üýtgetmek dokumany düzetmek bilen deň däl. Onda ýetmeýän zat — adamlarda NAD+ täsirini ölçän kliniki synaglardyr. Iki kategoriýanyň hiç birinde-de olaryň bilelikde kabul edilmegini gönüden-göni barlan synag ýok.

Iki kategoriýa hem birmeňzeş çemeleşmä mynasypdyr. Önümiň haýsy ululygy üýtgedýändigini öňe sürýändigini soraň, soňra şol ululyk üçin adamlarda haýsy ölçegleriň bardygyny soraň. Jogap öýjük barlagy, syçan ýa-da mümkin bolan biologik ýol bolsa, ol diňe şoldur. Ol goşundylaryň subut edilen utgaşmasy däl.