Depressiýa we alada üçin metilen gögi: synaglar, çäklendirmeler we özara täsir töwekgelçiligi

Metilen gögi 1890-njy ýyllardan bäri psihiatrik näsaglara berlip gelýär, 1980-nji ýyllardan bäri gözegçilikli synaglarda barlanýar we doza bilen täsiriň arasyndaky adatdan daşary aýdyň egrileri görkezýän haýwan modellerinde öwrenilýär. «Metilen gögi depressiýa» diýip gözleýän okyjy bu üç görnüşli subutnamany biri-birinden tapawutlandyrýan bellikler bolmazdan, garyşyk görnüşde tapýar.

Olary aýry-aýry seljermek möhümdir. Keýp boýunça adamlarda geçirilen ähli gözegçilikli barlaglar iki synagdan we bir laboratoriýa ekspozisiýa eksperimentinden ybaratdyr; bellige alnan iki synag hem on ýyldan gowrak wagt öň tamamlandy. Bu makala olaryň hersiniň netijelerini beýan edýär. Ol metilen gögüni keýp bozulmasynyň bejergisi hökmünde maslahat bermeýär.

Boýag näme üçin keýp baradaky ylmy edebiýata girdi

Metilen gögi derman hökmünde ulanylan ilkinji doly sintetiki birleşme bolupdy. Gysgaldylyp MAO-A diýilýän monoamin oksidaza A serotonini dargadýar, ony böwetleýän dermanlar bolsa ykrar edilen antidepressantlardyr. Ramsay, Dunford we Gillman arassalanan adam MAO-A-syna täsirini ölçediler we böwetlemäniň gaýdymlydygyny, onuň konstantasynyň takmynan 27 nanomolýardygyny habar berdiler. MAO-B üçin elli esseden hem ýokary konsentrasiýa gerekdi. Şol bir molekula azot oksidiniň sintazasyny we guanilat siklazasyny hem böwetleýär. Şonuň üçin Delport we kärdeşleriniň 2017-nji ýyldaky syny antidepressant täsirini ýeke reseptoryň netijesi däl-de, birnäçe nyşana gönükdirilen täsir hökmünde garaýar.

Bu haýwanlar boýunça edebiýatyň näme üçin hem umyt berijidigini, hem-de geňdigini düşündirýär. Syçanlarda metilen gögi mejbury ýüzdürme synagynda diňe belli bir doza aralygynda antidepressanta meňzeş özüni alyp barşy döredýär: Eroglu we Caglayan 15 bilen 30 mg/kg aralygynda täsir tapdylar, emma 60 mg/kg-da täsir tapmadylar; aladany azaldýan özüni alyp baryş üçin hem şol bir ters U görnüşi ýüze çykdy. Suw geçirijiniň töweregindäki çal maddanyň dorsal bölegine mikroinýeksiýa 30 nanomolda täsir etdi, şol aralykdan daşarda bolsa täsir etmedi. Bu gormezisdir we şeýle şekilli egrini has ýokary dozalara ekstrapolýasiýa edip bolmaz.

1980-nji ýyllaryň synaglary we plasebo bolmadyk bolmagy mümkin doza

Naylor we kärdeşleri bipolýar bozulmasy bolan 31 näsagda litiniň kabul edilmegi dowam etdirilýän wagty günde 300 mg bilen günde 15 mg-y deňeşdirýän iki ýyllyk goşa kör, atanaklaýyn synag geçirdiler. On ýedi näsag synagy tamamlady we ýokary dozada depressiýanyň agyrlygy ep-esli pes boldy.

Bu synagyň gurluşynda düşünmäge mynasyp mesele bar, sebäbi ol gaýtalanýar. Günde on bäş milligram täsirsizdir diýen çaklama bilen «plasebo» topary hökmünde saýlanypdy. Soňra awtorlar «körlük barada şübhelerini we günde 15 mg metilen gögüniň plasebo hasaplanyp bilinjekdigi ýa-da bilinmejekdigi baradaky näbelliligi» ýazga aldylar. Metilen gögi peşewi gök-ýaşyl reňke boýaýar, şonuň üçin atanaklaýyn synagdaky her näsag iki döwürde hem göze görünýän täsiri bolan boýagy kabul edýärdi. Pes doza täsirsiz bolmadyk bolsa, synag iki işjeň dozany deňeşdiripdir.

Has gysga bir synagda agyr depressiw keseli bolan 35 näsagda üç hepdäniň dowamynda günde 15 mg hakyky plasebo bilen deňeşdirildi we metilen gögi bilen gowulaşmanyň ep-esli ýokarydygy ýüze çykaryldy. Üç hepde we otuz bäş näsag — bu hakyky, ýöne kiçi subutnama alamatydyr.

Bipolýar bozulmada atanaklaýyn synag: adamlardaky iň güýçli subutnama

Iň köp maglumat berýän synag Alda we kärdeşleriniň 2017-nji ýyldaky barlagydyr; ol NCT00214877 belgisi bilen bellige alnypdy. Oňa I ýa-da II görnüşli bipolýar bozulmasy bolan otuz ýedi adam gatnaşdy. Olaryň ählisi esasy keýp durnuklaşdyryjysy hökmünde lamotrigin kabul edýärdi we köpüsinde ýeňil ýa-da orta agyrlykdaky galyndy alamatlar bardy. Synag goşa kör, atanaklaýyn görnüşde geçirildi: tötänleýin tertipde üç aý günde 15 mg we üç aý günde 195 mg berildi. Awtorlar pes dozaly deňeşdirijini saýlamagynyň sebäbini açyk düşündirýärler: «Biz bu gurluşy saýladyk, sebäbi metilen gögi peşewiň reňkini üýtgedýär we şonuň üçin adaty plasebo ulanyp bilmedik».

Synagy tamamlan 27 näsagyň seljermesinde:

• Ýokary dozada depressiýa has köp gowulaşdy; täsiriň ululygy Hamiltonyň depressiýany bahalandyryş şkalasynda 0.71 boldy (95% CI 0.15-den 1.25-e çenli, P = 0.034), Montgomery-Asberg depressiýany bahalandyryş şkalasynda bolsa 0.80 boldy (95% CI 0.27-den 1.30-a çenli, P = 0.020).
• Ýokary dozada alada has köp gowulaşdy; täsiriň ululygy Hamiltonyň aladany bahalandyryş şkalasynda 0.79 boldy (95% CI 0.22-den 1.33-e çenli, P = 0.028). Täsir psihiki alada degişli maddalarda ýüze çykdy; somatik alada diňe bejermek niýetine görä geçirilen seljermede statistik taýdan ähmiýetli derejä ýetdi.
• Maniki alamatlar pes we durnukly galdy, gipomaniýa ýa-da maniýa geçiş bolmady.
• Alty ýumuşyň hiç birinde, şol sanda sözleýin öwrenişde, ýerine ýetiriji funksiýada we ýatlap bilmek ukybynda kognitiw üýtgeşme bolmady.

37 gatnaşyjynyň onusy synagdan çykdy: biri gök peşew sebäpli, biri aladasynyň artmagy sebäpli, biri bolsa kliniki ýagdaýynyň ýaramazlaşmagyndan soň. Ýaramaz täsirler wagtlaýyn we ýeňildi; esasan peşew ýollarynda ýanma duýgusy, içgeçme, ýürek bulanma we kelle agyry bardy. Synagyň bütin dowamynda 20 bilen 27 aralygyndaky gatnaşyjy antidepressant ýa-da antipsihotik kabul edýärdi we synagda serotonin zäherliligi habar berilmedi.

Gatnaşyjylar agyr depressiýaly topar däldi. Başlangyç ballar iň ýokary baly 60 bolan Montgomery-Asberg şkalasynda 12.7, 17 maddaly Hamilton şkalasynda bolsa 7.6 boldy: bu uly depressiw bozulma däl-de, ýagdaýy durnuklaşdyrylan näsaglardaky galyndy alamatlardy. Garaşsyz 2021-nji ýyldaky, remissiýadaky bipolýar bozulmada aladanyň bejergisi baradaky ulgamlaýyn syn bu synagy seredilen on randomizirlenen synagyň arasynda alada boýunça oňyn netije beren diňe iki farmakologik barlagyň biri hökmünde görkezýär. Şeýle hem synagdan çykmagyň ýokary derejesiniň we göze ilýän ýaramaz täsirleriň körlemegi gowşadan bolmagynyň mümkindigini belleýär.

Adamlarda alada boýunça geçirilen ýeke-täk gözegçilikli eksperiment

Metilen gögi we alada boýunça adamlarda geçirilen ilkinji gözegçilikli eksperiment bejeriş synagy däl-de, ýadyň berkidilmegi boýunça eksperimentdi. Telch we kärdeşleri ýapyk giňişlikden güýçli gorkusy bolan ululary topladylar. Olaryň her biri ýapyk kamerada bäş minutlyk alty ekspozisiýa synagyny tamamlady. Diňe şondan soň, dessine, goşa kör şertlerde olara 260 mg metilen gögi ýa-da plasebo berildi. Bir aýdan soň başga kamerada gaýtadan synag geçirilip, gorkynyň gaýdyp gelendigi ýa-da gelmändigi ölçeldi.

Netije topary ikä böldi. Ekspozisiýa sessiýasyny az gorky bilen tamamlan gatnaşyjylar metilen gögi bilen şol gazanylan netijäni ep-esli gowy sakladylar, emma sessiýany henizem gorkýan ýagdaýda tamamlanlaryň netijesi plasebodakydan erbet boldy. Derman şol wagt bolup geçen islendik öwrenişi güýçlendirýän ýaly görünýär, şonuň üçin gorkyny berkiden sessiýa has köp gorky döretdi. Kontekste bagly ýat her ýagdaýda gowulaşdy; bu dermanyň beýnä ýetendigini tassyklaýar. Şol bir protokolda şol bir doza bir üýtgeýäne baglylykda garşylykly netijeleri berdi. Bu mesele ekspozisiýa sessiýasynyň hili näme üçin bu netijäni kesgitleýär atly makalada beýan edilýär.

PTSD synagy we garaşsyz netije

Has uly dowam synagy Zoellner we kärdeşleriniň dowamly PTSD-de geçiren randomizirlenen synagy boldy; ol NCT01188694 belgisi bilen bellige alnypdy. Kyrk iki näsag her gün geçirilýän bäş sany göz öňüne getiriş arkaly ekspozisiýa sessiýasyndan soň 260 mg metilen gögi aldy, şol bir tertipde plasebo aldy ýa-da soňra adaty uzaldylan ekspozisiýa bejergisini alan garaşýan topara goşuldy.

Esasy netije görkezijisi bolan, garaşsyz baha beriji tarapyndan bahalandyrylýan PTSD alamatlarynyň şkalasynda metilen gögi plasebodan tapawutlanmady. Hasaba alyş ulgamynda çap edilen netijeler bejergiden soň metilen gögi bilen 17.10, plasebo bilen bolsa 14.67 baly görkezýär; ikisi hem başlangyçdaky takmynan 32 baldan gowulaşdy. Tapawut plasebonyň peýdasyna boldy.

Iki ikinji derejeli netije ters ugra gitdi. Metilen gögi alan näsaglaryň has köpüsi bejergä jogap berenler hökmünde bahalandyryldy; bir goşmaça näsagda jogap almak üçin bejerilmeli adamlaryň sany 7.5 boldy. Durmuşyň hili hem gowulaşdy, täsiriň ululygy 0.58 boldy. Peýda trawma bilen bagly ynançlardaky üýtgeşmelere däl-de, işjeň ýadyň göwrümine bagly boldy.

Soňra 2023-nji ýyldaky, trawma gönükdirilen psihoterapiýada ýady farmakologik taýdan üýtgetmek baradaky ulgamlaýyn syn metilen gögüni PTSD alamatlarynyň azalmagyna statistik taýdan ähmiýetli täsir görkezmedik serişdeleriň hataryna goşdy. Häzirki garaşsyz baha şudur: täsirsizdigi subut edilen däl, täsirlidigi hem tassyklanan däl we barlag protokolynyň daşynda ulanmak üçin ýeterlik derejede güýçli subutnama ýok.

Gatnaşyjy toparlaryny näme tapawutlandyrýar

Soňky sütüni gysgaça mazmun bilen däl-de, ikinji sütün bilen deňeşdirip okaň.

Bu synaglaryň hiç biri metilen gögüni uly depressiw bozulma üçin özbaşdak bejergi hökmünde barlamady. ClinicalTrials.gov-da bolsa depressiw ýa-da alada bozulmasy boýunça ýokarda agzalan, 2003-nji we 2009-njy ýyllarda bellige alnan iki synagdan has täze interwensiýaly barlag görkezilmeýär. Metilen gögüni subut edilen antidepressant hökmünde häsiýetlendirýän adam, aslynda, ynandyryjy mehanizmi we arkasynda bir kiçi oňyn synagy bolan çaklamany häsiýetlendirýär. Hiç bir synag maniýa geçişi habar bermedi.

Özara täsir töwekgelçiligi seresap bolmagyň sebäbidir

Metilen gögi MAO-A-ny böwetleýär. Keýp bilen baglylykda ony gyzykly edýän hem şudur; şol bir wagtda beýleki serotonin täsirli dermanlar, şol sanda antidepressantlaryň köpüsi bilen bilelikde ulanylanda ony howply edýän hem şudur. Gaýtadan siňdirilişiň inhibitorynyň ýanyna MAO inhibitorynyň goşulmagy serotonin işjeňligini iki aýratyn ýol arkaly ýokarlandyrýar. Bu utgaşyk käwagt ölüm bilen tamamlanýan serotonin zäherliligine sebäp bolup biler.

Wena içine berilýän önümiň guty çarçuwasyndaky duýduryşy bu barada habar berýär. FDA 2011-nji ýylda bu özara täsir barada duýdurdy we soňra ünsi esasan wena içine berilmegine hem-de belli antidepressantlara gönükdirdi. Metilen gögi peşew ýollarynyň agyrysyny aýyrýan käbir önümleriň düzümine hem girýär. Birnäçe serotonin täsirli derman kabul edýän näsagda agyz arkaly ulanylandan soň ýüze çykan azyndan bir ýagdaý şeýle önümler bilen baglydy. Dermanlaryň özara täsiri boýunça gollanma töwekgelçiligi derman topary we berliş ýoly boýunça düşündirýär.

Keýp boýunça geçirilen synaglaryň hiç biri bu aladany inkär etmeýär, ýöne hiç biri meseläni hem gutarnykly çözmeýär. Iki synag hem esasan goşmaça psihiatrik derman kabul edýän näsaglarda geçirildi we olaryň hiç birinde serotonin zäherliligi habar berilmedi. Bu, käbir adamlaryň gatnaşmagyna ýol berilmeýän kiçi, gözegçilikli synaglaryň çäginde ynjaldyjy netijedir, emma dermanlary özbaşdak utgaşdyrmak üçin howpsuzlyk kepili däldir. Serotonin zäherliligi güýçli biynjalyklyk ýa-da aň bulaşyklygy, gyzzyrma ýa-da güýçli derlemek, ýüregiň çalt urmagy, titreme, myşsa gatamagy we erkden daşary birden çekilmeler bilen ýüze çykýar; bu öýde baha berilmeli ýagdaý däldir.

Önümiň hili munuň bilen nähili baglanyşykly

Etiketi birmeňzeş bolan iki çüýşe içindäki beýleki maddalar boýunça tapawutlanyp biler. Alyjynyň barlap biljek zady USP monografiýasyna laýyklykdyr. Oňa laýyk gelmeýän önüm dokma senagaty üçin niýetlenen material bolmagy ähtimal; şeýle materialda Azure B we Azure C ýaly organiki garyndylar, galyndy eredijiler we agyr metallar dermanlyk spesifikasiýanyň çäklendirýän derejelerinde bolup biler.

«Üçünji tarap tarapyndan barlanan» diýen söz düzümini ulanýan satyjylaryň köpüsi diňe agyr metallary barlaýar, soňra şol ýeke barlag toplumyny doly spesifikasiýany kanagatlandyrýan ýaly görkezýär. Blupreme doly USP spesifikasiýasy boýunça barlag geçirýär: maddanyň şahsyýetini tassyklamak, arassalyk, organiki garyndylar, galyndy eredijiler, element garyndylary, ýakylandan soňky galyndy, mikroblaryň çäkleri we bakterial endotoksinler. Şeýle hem her partiýa üçin seljeriş şahadatnamasyny çap edýär. Ony dogry okamak diňe «geçdi» belligini gözlemek däl-de, partiýanyň belgisini, laboratoriýany, usullary we çäkleri barlamak diýmekdir.

Dogruçyl jemleme

Bipolýar bozulma synagy adamlardaky iň güýçli subutnamadyr. Ol ýagdaýy durnuklaşdyrylan, ýeňil alamatly toparda galyndy alamatlara ortaça goşmaça täsir görkezýär. Agyr depressiýa synagy üç hepde dowam edip, otuz bäş näsagy öz içine aldy. Ýapyk giňişlikden gorky boýunça eksperiment ýadyň berkidilmegine iki ugurda hem işläp bilýän hakyky täsir görkezýär. PTSD synagynda esasy netije boýunça täsir gaýtalanmady. Şondan bäri hiç zat synagdan geçirilmedi.

Umyt beriji mehanizm bejergä öwrülmezden öň şeýle görünýär. Birleşme netijelerine däl-de, mehanizminiň ynandyryjylygyna esaslanyp satylanda hem ýagdaý şeýle görünýär. Eger siz resept bilen bellenen antidepressant, MAO inhibitory, opioid ýa-da başga islendik serotonin täsirli derman kabul edýän bolsaňyz, şol sanaw doza baradaky islendik soragdan öň söhbetiň başynda bolmalydyr. Doly barlag kitaphanasy bu beýanatlaryň aňyrsyndaky synaglary we eksperimental barlaglary sanawlaşdyrýar. Ýaramaz täsirler we garşy görkezmeler baradaky umumy syn hem-de adamlardaky barlaglaryň nämäni goldaýandygy baradaky syn bilen başlaň. Eger diagnozyňyz bipolýar bozulma bolsa, hut bipolýar bozulma boýunça subutnamalary okaň. Synag serişdesine orun açmak üçin resept bilen bellenen dermany kabul etmegi bes etmäň.