เมทิลีนบลูสำหรับภาวะหยุดหายใจขณะหลับและการกรน: ข้อกล่าวอ้างต้องแสดงหลักฐานอะไรบ้าง

มีข้อกล่าวอ้างที่เผยแพร่กันในเว็บบอร์ดเรื่องการนอน โดยมีใจความประมาณนี้ ผู้คนบอกว่าเมทิลีนบลูช่วยให้เซลล์ใช้ออกซิเจนได้ดีขึ้น และหลังจากรับประทานไปไม่กี่วัน พวกเขาก็หยุดกรน ไม่ตื่นขึ้นมาหอบ และเริ่มหายใจได้ตลอดคืนโดยไม่ต้องใช้หน้ากาก คำอธิบายทางเภสัชวิทยาที่แนบมากับข้อกล่าวอ้างนี้ไม่ได้ถูกแต่งขึ้น เมทิลีนบลูมีปฏิสัมพันธ์กับการถ่ายโอนอิเล็กตรอนในไมโทคอนเดรียจริง แต่เหตุผลนี้ข้ามขั้นตอนหนึ่งไป นั่นคือภาวะหยุดหายใจขณะหลับเป็นความล้มเหลวเชิงกลของทางเดินหายใจส่วนบน และการเปลี่ยนวิธีที่เซลล์จัดการกับออกซิเจนไม่ได้เปลี่ยนว่าลำคอจะเปิดอยู่หรือไม่

ช่องว่างนี้แยกสามสิ่งที่มักถูกพูดถึงราวกับเป็นสิ่งเดียวกันออกจากกัน ได้แก่ ตัวภาวะนั้น ค่าที่ใช้วัดและนิยามภาวะนั้น และประสบการณ์ที่ผู้คนรายงานว่าตนเองนอนดีขึ้น

ภาวะนี้เป็นปัญหาของทางเดินอากาศ

ระหว่างนอนหลับ กล้ามเนื้อที่ช่วยให้ลำคอเปิดอยู่จะคลายตัว ในบางคน ทางเดินหายใจแคบลงจนลมที่ผ่านทำให้เนื้อเยื่ออ่อนสั่น และการสั่นนั้นคือเสียงกรน ในคนอื่น ทางเดินหายใจปิดสนิทนานสิบวินาทีหรือมากกว่า ซึ่งเป็นเหตุการณ์หยุดหายใจ หรือแคบลงจนการไหลของอากาศลดลงและระดับออกซิเจนตก ซึ่งเป็นเหตุการณ์หายใจแผ่ว เหตุการณ์นี้สิ้นสุดลงเมื่อออกซิเจนที่ลดลงและคาร์บอนไดออกไซด์ที่เพิ่มขึ้นกระตุ้นให้เกิดการตื่นตัวช่วงสั้น ๆ ความตึงตัวของกล้ามเนื้อกลับมา ทางเดินหายใจเปิด และผู้นั้นกลับเข้าสู่การนอนหลับ

ตัวแปรที่เกี่ยวข้องเป็นเรื่องของกายวิภาคและพฤติกรรม รูปร่างขากรรไกร โคนลิ้น เส้นรอบวงคอ ความโล่งของจมูก ท่าทางร่างกาย แอลกอฮอล์ ยาที่ทำให้ง่วงซึม และความลึกของการนอน ล้วนเปลี่ยนความถี่ที่ทางเดินหายใจปิด ยาที่ทำให้เซลล์จัดการกับออกซิเจนต่างไปไม่ได้อยู่ในรายการนี้เลย นี่คือเหตุผลที่คำอธิบายเชิงกลไกไม่อาจนำมาใช้กับภาวะนี้ได้ แม้รายละเอียดแต่ละส่วนจะถูกต้องเพียงใดก็ตาม เพราะคำอธิบายนั้นกล่าวถึงคนละระบบ

การตรวจการนอนหลับนับอะไร และไม่นับอะไร

การตรวจการนอนหลับแบบพอลิซอมโนกราฟีบันทึกการไหลของอากาศที่จมูกและปาก แรงพยายามในการหายใจผ่านสายคาดรอบหน้าอกและหน้าท้อง ความอิ่มตัวของออกซิเจนผ่านหัววัดที่นิ้ว เสียงกรน ท่าทางร่างกาย และกิจกรรมไฟฟ้าของสมอง พร้อมช่องสัญญาณจากดวงตาและกล้ามเนื้อคาง เพื่อให้ประเมินระยะการนอนและการตื่นตัวได้ การตรวจภาวะหยุดหายใจขณะหลับที่บ้านลดรายการเหล่านี้ลง โดยทั่วไปเหลือการไหลของอากาศ แรงพยายามในการหายใจ การวัดความอิ่มตัวของออกซิเจน และท่าทางร่างกาย

ช่องสัญญาณเหล่านี้ให้ค่าตัวเลข ดัชนีการหยุดหายใจและหายใจแผ่วคือจำนวนเหตุการณ์หยุดหายใจและหายใจแผ่วต่อชั่วโมงของการนอนหลับ ดัชนีการลดลงของความอิ่มตัวของออกซิเจนนับจำนวนครั้งที่ความอิ่มตัวลดลงต่อชั่วโมง ดัชนีการตื่นตัวนับจำนวนครั้งที่การนอนถูกขัดจังหวะต่อชั่วโมง นอกจากนี้ การตรวจยังรายงานเวลานอนหลับทั้งหมด ประสิทธิภาพการนอน เวลาที่ตื่นหลังจากเริ่มหลับ และเวลาที่อยู่ในแต่ละระยะการนอน

ประเด็นสำคัญในการประเมินข้อกล่าวอ้างด้านการรักษาคือ ตัวเลขเหล่านี้ทุกค่าล้วนวัดสิ่งที่เกิดขึ้นในคืนหนึ่งโดยเฉพาะ ไม่มีค่าใดวัดแนวโน้มที่ทางเดินหายใจจะยุบตัว แนวโน้มนั้นถูกอนุมานจากคืนนั้น และความน่าเชื่อถือของข้ออนุมานก็ขึ้นอยู่กับว่าคืนนั้นเป็นตัวแทนของการนอนตามปกติได้ดีเพียงใด

จำนวนเหตุการณ์ก็ไม่คงที่เช่นกัน คนที่นอนตะแคงเป็นเวลามากกว่าในคืนนั้นจะมีจำนวนเหตุการณ์ที่ประเมินได้ต่ำกว่า ท่าทางร่างกาย ระยะการนอน อาการคัดจมูก การดื่มแอลกอฮอล์เมื่อไม่นานมานี้ การเปลี่ยนแปลงน้ำหนัก ชนิดของเซนเซอร์วัดการไหลของอากาศ และเกณฑ์การประเมิน ล้วนทำให้ผลเปลี่ยนไป อีกทั้งคืนแรกในห้องปฏิบัติการมักแย่กว่าคืนที่สอง ไม่ว่าข้อกล่าวอ้างด้านการรักษาจะต้องมีสิ่งอื่นใดอีก ก็จำเป็นต้องมีรูปแบบการศึกษาที่รับมือกับข้อเท็จจริงที่ว่า การนอนสองคืนติดต่อกันในคนคนเดียวกันที่ยังไม่ได้รับการรักษาอาจให้ผลต่างกันได้

คืนที่นอนดีขึ้นไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงที่วัดได้

อาการที่ทำให้ผู้คนตัดสินใจลงมือทำบางอย่างเป็นความรู้สึกที่รับรู้ ได้แก่ กรนน้อยลง ไม่หอบแล้ว นอนดีขึ้น มีพลังมากขึ้น สิ่งเหล่านี้เป็นประสบการณ์จริง แต่ก็เป็นตัววัดการอุดกั้นทางเดินหายใจที่ไม่ดีนัก

แบบประเมินความง่วงนอนเอปเวิร์ธให้ผู้ตอบประเมินว่าตนมีโอกาสเผลอหลับมากเพียงใดในสถานการณ์ทั่วไปแปดแบบ ดัชนีคุณภาพการนอนหลับพิตต์สเบิร์กถามถึงเดือนที่ผ่านมา ทั้งสองแบบเป็นคำบอกเล่าของบุคคลเกี่ยวกับตนเอง ซึ่งทำให้ตอบได้ง่าย และทำให้คะแนนเปลี่ยนได้ง่ายแม้ปัญหาที่เป็นต้นเหตุจะไม่เปลี่ยน ผู้คนมักแสวงหาการรักษาตอนที่รู้สึกแย่ที่สุด ดังนั้นการวัดครั้งแรกจึงเอนเอียงไปทางช่วงที่อาการแย่อยู่แล้ว และการวัดครั้งต่อไปก็มักดูดีขึ้นด้วยเหตุผลนี้เพียงอย่างเดียว ใครก็ตามที่รู้ว่าตนได้รับการรักษาย่อมคาดหวังว่าจะดีขึ้น

มีเหตุผลที่เป็นรูปธรรมหลายอย่างที่ทำให้คืนหนึ่งดีขึ้นได้โดยทางเดินหายใจไม่เปลี่ยน การตื่นตัวที่ทำให้การนอนขาดช่วงอาจเกิดขึ้นโดยความอิ่มตัวของออกซิเจนไม่ได้ลดลงมาก และคืนที่หลับลึกก็มีการตื่นตัวเช่นนี้น้อยกว่า คนที่บังเอิญนอนตะแคงตลอดคืนจะมีจำนวนเหตุการณ์ที่ประเมินได้ต่ำกว่า เรื่องเหล่านี้ไม่ใช่การหลอกลวง แต่เป็นเหตุผลทั่วไปที่รายงานความรู้สึกส่วนตัวกับผลตรวจที่ผ่านการประเมินไม่ตรงกัน

เมทิลีนบลูออกฤทธิ์ที่ใดจริง ๆ

เมทิลีนบลูเป็นสีย้อมที่มีสมบัติรีดอกซ์ มันรับและให้อิเล็กตรอน และสามารถนำอิเล็กตรอนจากบางส่วนของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนไปยังไซโตโครม c ได้ ในไมโทคอนเดรียที่แยกจากสมอง มันเพิ่มการผลิต ATP และฟื้นคืนศักย์ไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเมื่อคอมเพล็กซ์ I หรือคอมเพล็กซ์ III ถูกยับยั้ง ในเซลล์ตับของหนูเมาส์ มันปกป้องเซลล์ที่การขนส่งอิเล็กตรอนถูกขัดขวางด้วยยาสองชนิด และในเซลล์แอสโทรไซต์ที่ขาดทั้งกลูโคสและออกซิเจน มันทำให้การหายใจระดับเซลล์ดีขึ้น

เมื่ออ่านรายละเอียด ภาพที่เห็นก็เปลี่ยนไป ในไมโทคอนเดรียจากสมองชุดเดียวกัน เมทิลีนบลูเพิ่มการสร้างไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และเพิ่มการใช้ออกซิเจนขณะพัก โดยไม่เปลี่ยนการหายใจที่กระตุ้นด้วย ADP การใช้ออกซิเจนมากขึ้นขณะที่ไมโทคอนเดรียอยู่ในภาวะพักไม่ได้หมายถึงการผลิตพลังงานมากขึ้น ในไมโทคอนเดรียที่แยกจากตับหนูแรต ความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นลดอัตราส่วนการควบคุมการหายใจและกระตุ้นให้เกิดการบวม ซึ่งผู้เขียนอธิบายว่าเป็นการแยกกระบวนการออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชันออกจากกัน เมทิลีนบลูไม่ได้เพียงทำให้การหายใจมีประสิทธิภาพขึ้น แต่เปลี่ยนการเชื่อมโยงระหว่างการใช้ออกซิเจนกับการผลิต ATP โดยทิศทางของการเปลี่ยนแปลงขึ้นอยู่กับความเข้มข้น

คำอธิบายแบบดั้งเดิมที่ว่าเมทิลีนบลูยับยั้งการส่งสัญญาณของไนตริกออกไซด์ ก็ไม่ได้เรียบง่ายเท่าที่มักเล่ากัน ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงปอดที่เพาะเลี้ยง การยับยั้งการสะสมของไซคลิก GMP ที่เกิดจากสารขยายหลอดเลือดกลุ่มไนโตรและปัจจัยคลายตัวที่มาจากเยื่อบุหลอดเลือดเกิดขึ้นซ้ำได้ด้วยการสร้างซูเปอร์ออกไซด์ และเมทิลีนบลูก็สร้างซูเปอร์ออกไซด์ได้เอง ในเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดที่เพาะเลี้ยงโดยไม่มีกลูโคส ความเข้มข้นสูงกว่าประมาณ 5 ไมโครโมลาร์เพิ่มภาวะเครียดออกซิเดชันภายในเซลล์ บทความทบทวนงานวิจัยด้านการตอบสนองต่อขนาดสารอธิบายรูปแบบนี้ว่าเป็นฮอร์เมซิส กล่าวคือ ขนาดระดับกลางเพิ่มกิจกรรมของไซโตโครมออกซิเดส และขนาดที่สูงกว่าลดกิจกรรมนั้น ทิศทางของผลจึงกลับด้านเมื่อขนาดเพิ่มขึ้น

ผลการวัดอีกสองอย่างชี้ไปที่ประเด็นเดียวกัน ในสุนัข เมทิลีนบลูเปลี่ยนอัตราส่วนแลกเตตต่อไพรูเวตในเลือดแดง ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้สภาวะรีดอกซ์ของเนื้อเยื่อ และแทบไม่เปลี่ยนปริมาตรเลือดที่หัวใจสูบฉีดต่อนาที อัตราการเต้นของหัวใจ และความดันเลือดแดง ในอาสาสมัครมนุษย์ที่ได้รับเมทิลีนบลูทางหลอดเลือดดำ การไหลเวียนเลือดโดยรวมของสมองลดลงแทนที่จะเพิ่มขึ้น ซึ่งยากจะสอดคล้องกับแนวคิดที่ว่ายานี้ส่งออกซิเจนไปยังสมองมากขึ้น

การเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีที่วัดได้โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงด้านการทำงานที่สอดคล้องกัน เป็นรูปแบบที่ข้อกล่าวอ้างต้องหาหลักฐานมาหักล้าง ไม่ใช่หลักฐานว่าข้อกล่าวอ้างนั้นได้รับการยืนยันแล้ว

เหตุผลสามข้อที่ยังเชื่อมช่องว่างนี้ไม่ได้

ข้อแรกเกี่ยวกับจมูก จมูกที่อุดตันทำให้คนหันไปหายใจทางปาก และการหายใจทางปากทำให้กรนมากขึ้น จึงชวนให้คิดว่าการรักษาอาการทางจมูกจะทำให้ปัญหาทั้งหมดดีขึ้น ความโล่งของจมูกเป็นปัจจัยหนึ่งที่มีส่วนต่อความผิดปกติของการหายใจขณะหลับ แต่ไม่ใช่การยุบตัวของทางเดินหายใจ การอุดกั้นในภาวะหยุดหายใจขณะหลับเกิดด้านหลังเพดานอ่อนและบริเวณโคนลิ้น ซึ่งอยู่ถัดจากจมูกไปตามทางเดินอากาศ และไม่มีสิ่งใดในงานตีพิมพ์เกี่ยวกับเมทิลีนบลูแสดงว่ามันเปิดโครงสร้างเหล่านั้นได้

ข้อที่สองคือเหตุผลเรื่องไมโทคอนเดรีย ซึ่งเป็นข้อที่ถูกยกขึ้นมาบ่อยที่สุด การที่เซลล์ใช้ออกซิเจนได้มีประสิทธิภาพขึ้นเป็นข้อความเกี่ยวกับเมแทบอลิซึมของเนื้อเยื่อ ส่วนเหตุการณ์หยุดหายใจเป็นเรื่องของการไหลของอากาศ ระหว่างเหตุการณ์อุดกั้น ออกซิเจนในเลือดแดงลดลงเพราะอากาศหยุดไหล ไม่ใช่เพราะเซลล์ไม่ยอมใช้ออกซิเจน การส่งต่ออิเล็กตรอนภายในไมโทคอนเดรียได้ดีขึ้นไม่อาจเปิดคอหอยที่ปิดอยู่ และหากเมทิลีนบลูเพิ่มการใช้ออกซิเจนขณะพักโดยไม่เปลี่ยนการหายใจที่เชื่อมกับการผลิตพลังงาน คำถามที่เกิดขึ้นสำหรับคืนที่มีออกซิเจนต่ำก็เป็นเรื่องความต้องการออกซิเจน ไม่ใช่การจัดหาออกซิเจน

ข้อที่สามคือประสบการณ์บอกเล่า คนที่ลองใช้เมทิลีนบลูไม่สามารถทำการทดลองแบบปกปิดกับตนเองได้ และสำหรับยานี้ ปัญหาดังกล่าวรุนแรงเป็นพิเศษ เพราะมันเป็นสีย้อมที่มีสีเด่นชัด ปัสสาวะเปลี่ยนเป็นสีน้ำเงิน และเหงื่อกับน้ำตาก็อาจเป็นเช่นเดียวกัน เมทิลีนบลูยังเป็นตัวยับยั้งโมโนเอมีนออกซิเดส A แบบย้อนกลับได้ที่มีฤทธิ์แรง ซึ่งเมื่อรับประทานจะเปลี่ยนวิธีที่ลำไส้จัดการกับเอมีนจากอาหาร และมีความเสี่ยงต่อปฏิกิริยาระหว่างยากับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินซึ่งมีบันทึกไว้ ผลกระตุ้นลักษณะนี้อาจถูกตีความได้ง่ายว่านอนดีขึ้น ทั้งที่ทางเดินหายใจไม่ได้เปลี่ยน

ทั้งหมดนี้ไม่ได้หมายความว่าผู้คนเข้าใจประสบการณ์การนอนของตนเองผิด แต่หมายความว่ารายงานว่าคืนหนึ่งนอนดีขึ้นต้องมีผลการวัดประกอบ ก่อนจะกลายเป็นข้อกล่าวอ้างเกี่ยวกับภาวะหยุดหายใจขณะหลับ

ข้อกล่าวอ้างต้องแสดงหลักฐานอะไรบ้าง

หากแจกแจงอย่างตรงไปตรงมา ข้อกล่าวอ้างที่น่าเชื่อถือควรมีลักษณะดังนี้

1. มีการวินิจฉัยที่ยืนยันด้วยการตรวจการนอนหลับซึ่งผ่านการประเมินก่อนเริ่มการรักษา พร้อมระบุความรุนแรง เพื่อให้มีข้อมูลสำหรับเปรียบเทียบ
2. มีกลุ่มควบคุมร่วมช่วงเวลาเดียวกันและจัดกลุ่มแบบสุ่ม เนื่องจากจำนวนเหตุการณ์เปลี่ยนแปลงได้เอง การศึกษาเปรียบเทียบก่อนและหลังที่ไม่มีกลุ่มควบคุมจึงแยกผลของการรักษาออกจากการเปลี่ยนแปลงนั้นไม่ได้ รูปแบบการศึกษาแบบสลับการรักษาน่าสนใจ แต่ก็มีปัญหาในตัวเอง สีปัสสาวะเป็นเบาะแสชัดเจนว่าผู้เข้าร่วมกำลังอยู่ในช่วงการรักษาใด
3. อธิบายการปกปิดอย่างตรงไปตรงมา การทดลองสารที่มีสีมองเห็นได้ต้องระบุว่าจัดการอย่างไรกับข้อเท็จจริงที่ผู้เข้าร่วมมองออกว่าตนอยู่ในกลุ่มใด และยาหลอกที่มีสีตรงกันเป็นวิธีหนึ่งที่ทำได้
4. มีผลลัพธ์หลักที่วัดได้อย่างเป็นรูปธรรม ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงจากค่าก่อนเริ่มการรักษาของจำนวนเหตุการณ์ต่อชั่วโมง หรือดัชนีการลดลงของความอิ่มตัวของออกซิเจน คะแนนแบบสอบถามควรอยู่ในรายการผลลัพธ์รอง ซึ่งสามารถรายงานได้อย่างตรงไปตรงมาโดยไม่ต้องใช้เป็นหลักฐานหลักของข้อกล่าวอ้าง
5. บันทึกการนอนมากคืนพอที่จะรองรับความแปรผันระหว่างคืน ซึ่งโดยทั่วไปหมายถึงมากกว่าหนึ่งคืนในแต่ละเงื่อนไข
6. วัดการปฏิบัติตามการรักษา แทนที่จะสันนิษฐานว่าทำตาม
7. รายงานความปลอดภัยให้เหมาะกับประชากรที่ศึกษา ซึ่งรวมถึงผู้ที่ใช้ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน
8. กำหนดผลลัพธ์และแผนการวิเคราะห์ไว้ก่อนเก็บข้อมูล

บทความนี้มีแบบบันทึกที่คุณสามารถกรอกเพื่อประเมินข้อกล่าวอ้างใดข้อหนึ่งได้: แบบบันทึกเปรียบเทียบผลลัพธ์ ไฟล์ HTML นี้มีทุกอย่างในตัวและใช้งานออฟไลน์ได้ด้วย เมื่อบันทึกไฟล์แล้วเปิดในเบราว์เซอร์

หากการทดลองรายงานว่าจำนวนเหตุการณ์ต่อชั่วโมงลดลงอย่างมีความหมายในผู้ที่ได้รับการยืนยันว่ามีภาวะนี้ นั่นจะเป็นผลที่น่าจับตา และจำเป็นต้องอธิบายว่าสารที่ออกฤทธิ์ต่อการถ่ายโอนอิเล็กตรอนส่งผลไปถึงคอหอยได้อย่างไร

บทความที่เกี่ยวข้องในชุดนี้ ได้แก่ หลักฐานเรื่องเมทิลีนบลูกับการนอนหลับ ซึ่งครอบคลุมเรื่องอาการนอนไม่หลับและช่วงเวลาที่ใช้สาร และกรณีเทียบเคียงเรื่องเมทิลีนบลูในโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังและภาวะออกซิเจนต่ำ อีกสองหน้ามีความสำคัญหากคุณนำเรื่องนี้ไปใช้ในทางปฏิบัติ ได้แก่ เมทิลีนบลูส่งผลอย่างไรต่อการวัดออกซิเจนด้วยเครื่องวัดปลายนิ้วและการตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพราะสีย้อมในเลือดเปลี่ยนค่าที่เครื่องมือบางชนิดรายงาน และรายการคำถามที่ควรถามแพทย์เกี่ยวกับเมทิลีนบลู

ควรทำอะไรแทน และสิ่งหนึ่งที่ควรตรวจสอบ

ไม่มีสิ่งใดข้างต้นเป็นเหตุผลให้หยุดการรักษาด้วยแรงดันบวกในทางเดินหายใจ หรือข้ามการตรวจการนอนหลับเพื่อวินิจฉัย สิ่งเหล่านั้นยังคงเป็นมาตรฐานอ้างอิง และการนอนหนึ่งคืนโดยใช้เครื่องให้ผลการวัดที่ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารไม่อาจให้ได้

หากคุณใช้เมทิลีนบลูด้วยเหตุผลอื่นและนอนหลับไม่ดี ให้ตรวจวัดการนอนแทนการอนุมาน ขอค่าตัวเลข ได้แก่ จำนวนเหตุการณ์ต่อชั่วโมง ดัชนีการลดลงของความอิ่มตัวของออกซิเจน เวลาที่ความอิ่มตัวต่ำกว่าเก้าสิบเปอร์เซ็นต์ และดัชนีการตื่นตัว ค่าเหล่านี้คือสิ่งที่การรักษาต้องทำให้เปลี่ยนแปลง

ตัวแปรหนึ่งที่ผู้ซื้อสามารถตรวจสอบได้จริงคือสิ่งที่อยู่ในผลิตภัณฑ์ ความบริสุทธิ์เป็นสิ่งที่แยกสารที่เป็นไปตามข้อกำหนดเภสัชตำรับออกจากสารที่ไม่เป็นไปตามข้อกำหนด และแนวทางในทางปฏิบัติเพื่อให้ได้ความบริสุทธิ์สูงสุดที่มีอยู่ คือการเป็นไปตามข้อกำหนดเฉพาะของเมทิลีนบลูในเภสัชตำรับสหรัฐอเมริกา ผู้ขายจำนวนมากที่อ้างว่าเป็นไปตามข้อกำหนดนั้นตรวจเฉพาะโลหะหนักแล้วหยุดอยู่เพียงเท่านั้น Blupreme ทำงานร่วมกับผู้ผลิตยา ตรวจครบทุกข้อกำหนด ซึ่งรวมถึงเอกลักษณ์ ความบริสุทธิ์ สิ่งเจือปนอินทรีย์ ตัวทำละลายตกค้าง สิ่งเจือปนธาตุ กากตกค้างหลังการเผา ขีดจำกัดจุลินทรีย์ และเอนโดท็อกซินจากแบคทีเรีย และเผยแพร่ใบรับรองผลการวิเคราะห์ฉบับสมบูรณ์สำหรับรุ่นการผลิตนั้น เอกสารดังกล่าวบอกคุณว่าสารนั้นมีอะไรอยู่บ้าง แต่ไม่ได้บอกว่าสารนั้นรักษาภาวะหยุดหายใจขณะหลับได้