เมทิลีนบลูกับข้อกล่าวอ้างเกี่ยวกับไวรัสเฮอร์ปีส์: เริมที่ริมฝีปาก EBV และการทำให้ไวรัสหมดฤทธิ์

คำคำเดียวถูกใช้ครอบคลุมสองแนวคิดในการถกเถียงนี้ ซึ่งจำเป็นต้องเรียกแยกกัน แนวคิดแรกคือการทำให้อนุภาคไวรัสหมดฤทธิ์: สีย้อม ออกซิเจน และแสงพบกับอนุภาคไวรัสในของเหลว แล้วทำให้อนุภาคนั้นเสียหายจนไม่สามารถเพิ่มจำนวนได้ แนวคิดที่สองคือการรักษาการติดเชื้อในคน: เริมที่ริมฝีปากเกิดน้อยลง แผลหายเร็วขึ้น การปล่อยเชื้อลดลง หรือปริมาณไวรัสเอปสไตน์–บาร์ลดลง แนวคิดแรกได้รับการแสดงให้เห็นซ้ำหลายครั้งสำหรับไวรัสเริมในห้องปฏิบัติการ ส่วนแนวคิดที่สองยังไม่มีหลักฐานแสดงว่าเมทิลีนบลูชนิดรับประทานให้ผลดังกล่าวต่อไวรัสเริมหรือไวรัสเอปสไตน์–บาร์ เมื่อแยกความแตกต่างนี้ได้แล้ว การจัดหมวดหมู่งานวิจัยก็ทำได้ง่ายขึ้น

ยังมีความสับสนอีกประการที่เกิดควบคู่กัน HSV และ EBV อยู่ในตระกูลไวรัสขนาดใหญ่เดียวกัน แต่ก่อโรคต่างกันในเนื้อเยื่อต่างชนิด เริมที่ริมฝีปากเป็นรอยโรคตื้นที่มีการเพิ่มจำนวนของไวรัสแบบก่อการแตกสลายของเซลล์เฉพาะที่ จึงสามารถทาสีย้อมและฉายแสงลงบนจุดเดียวกันได้ ส่วน EBV คงอยู่ในระยะแฝงในแหล่งสะสมของเซลล์บีที่กระจายอยู่ในเลือดและเนื้อเยื่อน้ำเหลือง ซึ่งสีย้อมที่ใช้เฉพาะที่และหลอดไฟสีแดงไม่สามารถเข้าถึงแหล่งสะสมทั้งหมดได้ ผลจากบริบทหนึ่งจึงไม่อาจนำไปใช้กับอีกบริบทหนึ่ง ผู้อ่านที่ต้องการทราบวิธีทั่วไปในการแยกแยะหลักฐานเช่นนี้สามารถอ่านได้ในคู่มือการอ่านงานวิจัยเกี่ยวกับเมทิลีนบลู

การทำให้ไวรัสหมดฤทธิ์ด้วยแสงในห้องปฏิบัติการ: HSV นอกเซลล์ ซึ่งต้องใช้แสง

การทดสอบโดยตรงที่เก่าแก่ที่สุดใช้เชื้อที่เพิ่งแยกได้จากตัวอย่างทางคลินิก แทนที่จะใช้เชื้อสายพันธุ์เดียวจากห้องปฏิบัติการ ในการศึกษาปี 1975 เรื่องการทำให้ herpesvirus hominis หมดฤทธิ์ด้วยกระบวนการโฟโตไดนามิก เชื้อที่แยกได้ 37 ตัวอย่างจากรอยโรคบริเวณอวัยวะเพศและช่องปากถูกผสมกับเมทิลีนบลูที่ความเข้มข้น 10 micromolar เก็บไว้ในความมืดหนึ่งชั่วโมง แล้วแบ่งออกเป็นส่วนที่อยู่ในความมืดและส่วนที่ได้รับแสง โดยส่วนที่ได้รับแสงถูกฉายด้วยหลอดฟลูออเรสเซนต์ 15 watt สองหลอดเป็นเวลาห้า minutes ที่ระยะ 15 cm จากเชื้อ 37 ตัวอย่าง มี 27 ตัวอย่างที่สูญเสียความสามารถในการก่อการติดเชื้อจนตรวจไม่พบเฉพาะเมื่อได้รับแสง และอีก 4 ตัวอย่างลดลงมากกว่า 100 เท่า กลุ่มควบคุมในความมืดยังคงก่อการติดเชื้อได้: หากไม่มีแสง ความเข้มข้นนี้ไม่ได้ทำให้ตัวอย่างปราศจากเชื้อ

การศึกษาต่อมาแสดงให้เห็นว่าในบางสภาวะ สีย้อมธรรมดาร่วมกับแสงอาจให้ผลเพียงเล็กน้อย ในการทดลองปี 1979 เรื่องเมทิลีนบลู แสง และไฟฟ้ากับ HSV-1 และ HSV-2 สีย้อมความเข้มข้น 10 micromolar ร่วมกับแสงจากหลอดไส้เป็นเวลา 180 seconds ลด HSV-1 ที่ก่อการติดเชื้อได้ประมาณ 60 percent หรือราว 0.4 log เฉพาะเมื่อเพิ่มกระแสตรงขนาดเล็กเข้าไป ระบบเดียวกันจึงทำให้ความสามารถในการก่อการติดเชื้อลดลงเกิน 99.99 percent แสงอย่างเดียว กระแสไฟฟ้าอย่างเดียว และแสงร่วมกับกระแสไฟฟ้าโดยไม่มีสีย้อมให้ผลเพียงเล็กน้อย ผลขนาดใหญ่นี้ต้องอาศัยอุปกรณ์ไฟฟ้า จึงไม่ควรอ้างบทความนี้เป็นหลักฐานว่าสีย้อมธรรมดาร่วมกับหลอดไฟมักทำลายไวรัสได้ถึงสี่ log

งานศึกษากลไกจึงตั้งคำถามต่อว่าอนุภาคที่ผ่านกระบวนการแล้วนั้นยังทำอะไรได้บ้าง การศึกษาปี 1980 ใน Journal of Clinical Investigation เกี่ยวกับกลไกโฟโตไดนามิกของ HSV พบการขาดของสายเดี่ยวใน DNA ของไวรัส โดยการขาดของสายคู่ไม่ได้เป็นลักษณะเด่น: อนุภาคไวรัสที่ผ่านกระบวนการยังยึดเกาะและเข้าสู่เซลล์ได้ แต่กระบวนการพัฒนาเป็นอนุภาคสมบูรณ์หยุดชะงัก การศึกษาวงจรการติดเชื้อหลังใช้เมทิลีนบลูและแสงในปี 1997 ยืนยันผลนี้ด้วยสีย้อมความเข้มข้น 1 micromolar และแสงสีแดง: ไม่พบการทำลายเยื่อหุ้มอย่างชัดเจน การเข้าสู่เซลล์และการปล่อย DNA ยังเกิดได้ตามเดิม แต่การเพิ่มจำนวนถูกยับยั้งทั้งหมด พร้อมการสลายของ DNA ที่ขึ้นกับการฉายแสง การศึกษาเปรียบเทียบเรื่องออกซิเจนสถานะซิงเกล็ตในปี 1995 ชี้ว่าออกซิเจนสถานะซิงเกล็ตมีส่วนเกี่ยวข้อง และน่าจะมีกระบวนการทางเคมีของอนุมูลอิสระร่วมด้วย รายละเอียดเรื่องเมทิลีนบลูดูดกลืนแสงและสร้างออกซิเจนที่ไวต่อปฏิกิริยาอย่างไร อธิบายว่าเหตุใดสีย้อม ออกซิเจน และโฟตอนจึงต้องอยู่ร่วมกัน ณ เป้าหมาย

หลักฐานเชิงปริมาณที่ชัดเจนที่สุดมาจากงานศึกษาผลิตภัณฑ์เลือด ซึ่งเป็นคำเตือนที่ชัดเจนที่สุดด้วยว่าไม่ควรตีความเกินขอบเขต ในการศึกษาปี 2013 เรื่องการลดเชื้อก่อโรคในพลาสมาด้วย LED สีแดงที่ 627 nm HSV ที่เติมลงในพลาสมาลดลงประมาณ 5.2 log ที่ความเข้มข้น 1 micromolar และ 6.0 log ที่ความเข้มข้น 10 micromolar หลังผ่านไป 60 minutes นี่คือการลดการปนเปื้อนในของเหลวที่ได้รับแสง ไม่ใช่การรักษาไวรัสระยะแฝงในเซลล์ประสาท และไม่ได้ทำนายว่าสารละลายที่กลืนลงไปจะทำอะไรภายในร่างกายที่ไม่มีแสง

การรักษารอยโรคเฉพาะที่: การศึกษาขนาดเล็ก เก่า และให้ผลคละกัน

รายงานการรักษาเฉพาะที่ใช้การทาสีย้อมบนรอยโรคแล้วฉายแสง ซึ่งอย่างน้อยก็ยังคงรูปแบบการจัดวางที่สอดคล้องกับห้องปฏิบัติการ รายงานแรกสุดเป็นรายงานผู้ป่วยโรค eczema herpeticum หรือการติดเชื้อ HSV แทรกซ้อนอย่างกว้างขวางบนผื่นผิวหนังอักเสบ รายงานปี 1975 เรื่องเมทิลีนบลูและแสงใน eczema herpeticum บรรยายว่าอาการดีขึ้นอย่างรวดเร็วหลังใช้สีย้อมเฉพาะที่ร่วมกับแสง โดยสีย้อมความเข้มข้น 10 micromolar ทำลายฤทธิ์ไวรัสได้เมื่อมีแสง แต่ไม่ได้ผลในความมืด บทวิจารณ์ระบุว่าใช้สารละลาย 0.1 percent บนพื้นที่ครึ่งหนึ่งเพื่อเปรียบเทียบภายในผู้ป่วยคนเดียวกัน หากมองเป็นหลักฐานเกี่ยวกับเริมที่ริมฝีปาก นี่เป็นเพียงข้อสังเกตในผู้ป่วยรายเดียวจากยุคนั้น โดยมีข้อมูลการวัดปริมาณแสงที่ไม่ดีนัก

ชุดผู้ป่วยในอดีตที่มีขนาดใหญ่กว่านั้นศึกษารอยโรคบริเวณอวัยวะเพศ ในชุดผู้ป่วยเริมอวัยวะเพศ 56 รายในปี 1975 มีผู้ป่วย 36 รายได้รับเมทิลีนบลู แต่มีเพียง 35 รายแรกเท่านั้นที่ถูกสุ่มให้รับสีย้อมหนึ่งในสามชนิด ดังนั้นกลุ่มผู้ป่วยนี้จึงไม่ใช่การทดลองที่มีรูปแบบชัดเจน มีรายงานว่าประมาณ 70 percent ของผู้ป่วยที่เป็นซ้ำและได้รับการรักษามีอาการดีขึ้นภายในราว 48 ชั่วโมง แต่ความถี่ของการกลับเป็นซ้ำไม่ได้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในทางปฏิบัติ การฉายแสงฟลูออเรสเซนต์หรือรับแสงแดดที่บ้านไม่มีการควบคุม อาการระยะเฉียบพลันที่ดีขึ้นโดยไม่ได้ลดการกลับเป็นซ้ำ สอดคล้องกับหัตถการเฉพาะที่ซึ่งส่งผลต่อรอยโรคที่มีอยู่ แต่ไม่กระทบแหล่งสะสมของไวรัสระยะแฝง ข้อควรระวังเดียวกันนี้ใช้กับแนวทางการบำบัดแบบโฟโตไดนามิกด้วยเมทิลีนบลู เช่นกัน

การทดลองสมัยใหม่เกี่ยวกับเริมที่ริมฝีปากมีขนาดเล็กและไม่ได้ให้ผลไปในทิศทางเดียวกัน ชุดผู้ป่วยเริมที่ริมฝีปากสี่รายในปี 2009 ใช้สีย้อม 0.01 percent ร่วมกับเลเซอร์ 660 nm ที่ 120 J per square cm และรายงานว่าแผลหายเร็ว แต่ไม่มีกลุ่มควบคุม และมีการปรับการทำงานทางชีวภาพด้วยแสงตามมา ดังที่อธิบายในรายงานชุดผู้ป่วยเริมที่ริมฝีปากที่ได้รับการบำบัดแบบโฟโตไดนามิกปี 2009 การสุ่มผู้ป่วย 75 รายให้รับการบำบัดแบบโฟโตไดนามิก อะไซโคลเวียร์ชนิดใช้เฉพาะที่ หรือทั้งสองอย่าง ไม่พบความแตกต่างของระยะเวลาที่แผลหายหรือความปวด ตามการทดลองปี 2021 เรื่องการบำบัดแบบโฟโตไดนามิกและอะไซโคลเวียร์ การทดลองแบบสุ่มในผู้ป่วย 24 รายที่ใช้ qPCR ตรวจ HSV-1 ไม่พบความแตกต่างของการหายของรอยโรคหรือการกลับเป็นซ้ำในหนึ่งปี ตามที่อธิบายในการทดลองแบบสุ่มปี 2025 เรื่องการบำบัดแบบโฟโตไดนามิกต้านจุลชีพสำหรับเริม การทดลองปี 2025 ในผู้ป่วย 60 ราย ซึ่งใช้การรักษาหลายอย่างร่วมกัน ได้แก่ การบำบัดแบบโฟโตไดนามิกด้วยสีย้อม การปรับการทำงานทางชีวภาพด้วยแสง และการระบายของเหลวจากตุ่มน้ำ รายงานว่าความปวดบรรเทาเร็วขึ้น แต่ไม่สามารถระบุว่าผลดังกล่าวมาจากสีย้อม ตามรายงานปี 2025 เรื่องการใช้การบำบัดแบบโฟโตไดนามิกร่วมกับการปรับการทำงานทางชีวภาพด้วยแสง

การรายงานผลไม่พึงประสงค์ในงานเหล่านี้มีน้อย บทความปี 1975 ไม่มีการติดตามตรวจสอบตามมาตรฐานสมัยใหม่ การศึกษาขนาดเล็กในระยะหลังรายงานผลเฉียบพลันน้อยหรือไม่พบเลย แต่การติดสีน้ำเงินเป็นสิ่งที่เกิดขึ้นโดยธรรมชาติของสีย้อม และยังอาจเกิดการระคายเคืองเฉพาะที่จากพิษต่อเนื้อเยื่อเมื่อได้รับแสงได้ การทาให้ติดสีร่วมกับใช้หลอดไฟแตกต่างจากการกลืนสีย้อม จึงเป็นเหตุให้ข้อมูลความปลอดภัยของเมทิลีนบลู แยกพิจารณาตามช่องทางการใช้

EBV: ไม่มีหลักฐานโดยตรงเกี่ยวกับเมทิลีนบลู

สำหรับ EBV การค้นหาไม่พบหลักฐานโดยตรง ไม่มีการทดลองที่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิหรือการทดลองแบบมีกลุ่มควบคุมที่พบในการทบทวนนี้ แสดงว่าเมทิลีนบลู ไม่ว่าจะใช้ร่วมกับแสงหรือไม่ ลดความสามารถในการก่อการติดเชื้อของ EBV ยับยั้งการกลับมาทำงานของไวรัส หรือทำให้ปริมาณไวรัสในคนลดลง งานศึกษากับเซลล์มะเร็งโพรงหลังจมูกที่มี EBV ใช้สารไวแสงชนิดอื่นและวัดความมีชีวิตของเซลล์มะเร็ง ไม่ได้ศึกษาการกำจัดไวรัสด้วยเมทิลีนบลู บทความทบทวนระบุ EBV ไว้ในกลุ่มไวรัสที่ยังต้องมีการทดลองในอนาคต ไม่ใช่ข้อบ่งใช้ที่ได้รับการยืนยันแล้ว

ชีววิทยาอธิบายว่าเหตุใดจึงนำผลจาก HSV ในหลอดทดลองมาใช้แทนไม่ได้ การรักษาเริมที่ริมฝีปากทำให้องค์ประกอบที่จำเป็นทั้งสามอย่าง ได้แก่ สีย้อม ออกซิเจน และโฟตอน อยู่บนพื้นผิวเดียวที่เข้าถึงได้ ส่วน EBV ในระยะแฝงอยู่เป็นหลักในเซลล์บีที่กระจายอยู่ในเลือดและเนื้อเยื่อน้ำเหลือง แสงสีแดงที่ฉายเฉพาะที่ไม่สามารถส่องถึงแหล่งสะสมที่กระจายตัวนี้ได้ และสีย้อมที่กลืนลงไปก็ไม่ได้ให้แสงที่มุ่งเป้าไปยังบริเวณเหล่านั้น การฆ่าเซลล์มะเร็งที่มี EBV ด้วยสารไวแสงชนิดอื่นคือการฆ่าเซลล์ ไม่ใช่หลักฐานของฤทธิ์ต้านไวรัส ช่องว่างนี้สำคัญเมื่ออ่านว่างานวิจัยวัดปริมาณไวรัสและตัวบ่งชี้การกลับมาทำงานของไวรัสอย่างไรจริง ๆ

การรักษาด้วยการรับประทานและข้อสรุปผิดจากช่วงที่ไม่กลับเป็นซ้ำ

ไม่มีการทดลองในมนุษย์แบบมีกลุ่มควบคุมที่พบในการทบทวนนี้ แสดงว่าเมทิลีนบลูที่ให้แบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายหรือรับประทาน ลดการกลับเป็นซ้ำของเริมที่ริมฝีปาก ลดระยะเวลาที่แผลหาย ลดการปล่อยเชื้อ หรือเปลี่ยนแปลงตัวชี้วัดผลลัพธ์ใด ๆ ของ EBV เช่น จำนวนสำเนา DNA ในเลือดหรือน้ำลาย หรือตัวบ่งชี้ที่กำหนดไว้ของระยะเพิ่มจำนวนแบบก่อการแตกสลายของเซลล์ งานวิจัยเกี่ยวกับเริมในมนุษย์ใช้สีย้อมเฉพาะที่ร่วมกับแสงเฉพาะบริเวณ การให้สารแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายโดยไม่มีการฉายแสงที่มุ่งเป้าเป็นการแทรกแซงคนละแบบ และต้องมีการทดลองของตนเอง: สุ่ม ปกปิด และมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก โดยยืนยันว่าเป็นผู้ป่วยที่กลับเป็นซ้ำ มีช่วงก่อนเริ่มการทดลองเพื่อวัดอัตราพื้นฐาน กำหนดการตรวจสอบการได้รับสารไว้ล่วงหน้า ติดตามผลหกถึงสิบสองเดือน เก็บตัวอย่างด้วยการป้ายตรวจซ้ำเป็นระยะด้วย qPCR บันทึกปัจจัยกระตุ้น และติดตามความปลอดภัย หลักการทั่วไปเรื่องการให้เมทิลีนบลูทางปากและการดูดซึม ไม่สามารถใช้แทนตัวชี้วัดผลลัพธ์เหล่านั้นได้

นี่คือจุดที่เรื่องเล่าซึ่งพบได้บ่อยมีข้อบกพร่อง บางคนเริ่มใช้วิธีหลายอย่างพร้อมกัน รายงานว่าไม่มีเริมที่ริมฝีปากนานหลายเดือน แล้วให้เครดิตกับวิธีใดวิธีหนึ่ง การกำเริบของ HSV อาจเกิดเป็นช่วงติดกันแล้วหายไปหลายเดือน โดยไม่ได้มีการกำจัดไวรัสออกจากปมประสาทรับความรู้สึก ปัจจัยกระตุ้นเปลี่ยนไป ความคาดหวังเปลี่ยนวิธีรายงานอาการ และความบังเอิญเพียงอย่างเดียวก็ทำให้มีช่วงเว้นได้ เมื่อเปลี่ยนหลายอย่างพร้อมกัน จึงไม่มีข้อมูลเปรียบเทียบว่า หากไม่ได้เปลี่ยนองค์ประกอบใดองค์ประกอบหนึ่ง ช่วงเว้นนั้นจะยังเกิดขึ้นหรือไม่ ชุดผู้ป่วยเริมอวัยวะเพศปี 1975 แสดงรูปแบบตรงกันข้าม: อาการระยะเฉียบพลันดีขึ้น ขณะที่ความถี่ของการกลับเป็นซ้ำไม่ดีขึ้น การทำให้การกำเริบครั้งนี้หายไม่ใช่แนวคิดเดียวกับการป้องกันครั้งถัดไป

ตารางหลักฐานจำแนกตามไวรัสและบริบท

วิธีใช้หลักฐานนี้

ถามสี่คำถามกับแหล่งอ้างอิงแต่ละรายการ มีแสงหรืออยู่ในความมืด เพราะการทำลายไวรัสด้วยกระบวนการโฟโตไดนามิกไม่ได้ทำนายการทำลายไวรัสทั่วร่างกาย ศึกษาอนุภาคไวรัสอิสระ รอยโรคที่มีอยู่ หรือแหล่งสะสมของไวรัสระยะแฝง เพราะมีเพียงเป้าหมายที่ตรงกันเท่านั้นที่จะตอบข้อกล่าวอ้างได้ วัดความสามารถในการก่อการติดเชื้อ การหายของแผล การกลับเป็นซ้ำ หรือปริมาณไวรัส เพราะตัวเลขความสามารถในการก่อการติดเชื้อไม่สามารถตอบคำถามเรื่องการกลับเป็นซ้ำได้ ศึกษา HSV หรือ EBV เพราะรอยโรคที่เข้าถึงได้กับแหล่งสะสมในเซลล์บีที่กระจายตัวเป็นปัญหาคนละแบบ หลักฐานที่มีรองรับข้อสรุปได้เพียงขอบเขตแคบ ๆ ว่า เมทิลีนบลูสามารถทำให้ HSV หมดฤทธิ์ด้วยแสงได้อย่างมาก เมื่อไวรัสนอกเซลล์พบกับสีย้อม ออกซิเจน และแสงที่เหมาะสม หลักฐานของการรักษารอยโรคที่เป็นซ้ำให้ได้ผลสำคัญทางคลินิกยังมีจำกัดและให้ผลคละกัน ไม่มีหลักฐานของการป้องกันด้วยการรับประทาน และไม่มีหลักฐานโดยตรงของผลต้าน EBV ช่วงที่ไม่มีเริมที่ริมฝีปากระหว่างใช้หลายวิธีร่วมกันไม่ได้เปลี่ยนข้อสรุปเหล่านี้แต่อย่างใด