Bluu ya methilini kwa unyogovu na wasiwasi: majaribio, mipaka, na hatari ya mwingiliano

Bluu ya methilini imekuwa ikitolewa kwa wagonjwa wa magonjwa ya akili tangu miaka ya 1890, imejaribiwa katika majaribio yaliyodhibitiwa tangu miaka ya 1980, na imechunguzwa katika mifano ya wanyama inayotoa mikunjo ya uhusiano kati ya dozi na mwitikio iliyo wazi kwa namna isiyo ya kawaida. Msomaji anayetafuta "bluu ya methilini unyogovu" hukuta aina zote tatu za ushahidi zikiwa zimechanganywa, bila maelezo yanayozitofautisha.

Kutofautisha aina hizo ni muhimu. Ushahidi wote uliodhibitiwa kwa binadamu kuhusu hisia unatokana na majaribio mawili na jaribio moja la kukabiliana na hofu katika maabara, na majaribio yote mawili yaliyosajiliwa yalifungwa zaidi ya muongo mmoja uliopita. Makala hii inaeleza matokeo ya kila moja. Haipendekezi bluu ya methilini kama tiba ya tatizo la hisia.

Kwa nini rangi iliingia katika maandiko ya utafiti kuhusu hisia

Bluu ya methilini ilikuwa kiwanja cha kwanza kilichotengenezwa kikamilifu kwa usanisi kutumiwa kama dawa. Monoamine oxidase A, kwa kifupi MAO-A, huvunja serotonini, na dawa zinazoizuia ni dawa zinazotambulika za kutibu unyogovu. Ramsay, Dunford, na Gillman walipima athari kwenye MAO-A ya binadamu iliyosafishwa na kuripoti konstanti ya uzuiaji ya karibu nanomola 27, huku uzuiaji ukiwa unaweza kuondoka. MAO-B ilihitaji zaidi ya mara hamsini ya mkusanyiko huo. Molekuli hiyohiyo pia huzuia nitric oxide synthase na guanylate cyclase, ndiyo maana mapitio ya mwaka 2017 ya Delport na wenzake yanaeleza athari yake dhidi ya unyogovu kuwa inalenga maeneo mengi badala ya kuwa matokeo ya kipokezi kimoja.

Hilo linaeleza kwa nini maandiko ya utafiti wa wanyama yanaonyesha matumaini na pia yana matokeo ya ajabu. Kwa panya, bluu ya methilini husababisha tabia zinazofanana na zile zinazotokana na dawa za unyogovu katika kipimo cha kuogelea kwa kulazimishwa ndani ya wigo fulani wa dozi pekee: Eroglu na Caglayan walipata athari kati ya 15 na 30 mg/kg na hakuna athari katika 60 mg/kg, huku tabia ya kupunguza wasiwasi ikifuata mkunjo huohuo wa U iliyogeuzwa. Sindano ndogo ndani ya sehemu ya juu ya dutu ya kijivu inayozunguka mfereji wa ubongo ilifanya kazi katika nanomola 30 na si nje ya kiwango hicho. Hii ni hormesis, na mkunjo wa umbo hilo hauwezi kutumiwa kutabiri athari za dozi za juu zaidi.

Majaribio ya miaka ya 1980 na dozi ya placebo ambayo huenda haikuwa placebo

Naylor na wenzake waliendesha jaribio la miaka miwili lenye ufichaji kwa pande zote mbili na kubadilishana matibabu kwa wagonjwa 31 wenye ugonjwa wa bipolar, wakilinganisha 300 mg kwa siku na 15 mg kwa siku huku matumizi ya lithiamu yakiendelea. Kumi na saba walikamilisha jaribio, na unyogovu ulikuwa mdogo zaidi kwa kiwango chenye umuhimu wa kitakwimu katika dozi ya juu.

Muundo huo una tatizo linalostahili kueleweka, kwa sababu linajirudia. Miligramu kumi na tano kwa siku zilichaguliwa kama kundi la "placebo" kwa dhana kwamba dozi hiyo haikuwa na athari. Kisha waandishi walirekodi "mashaka kuhusu ufichaji wa matibabu, na kutokuwa na uhakika kama 15 mg za bluu ya methilini kwa siku zingeweza kuchukuliwa kuwa placebo." Bluu ya methilini hubadilisha rangi ya mkojo kuwa bluu-kijani, hivyo kila mgonjwa katika jaribio la kubadilishana matibabu alikuwa akitumia rangi yenye athari inayoonekana katika vipindi vyote viwili. Ikiwa dozi ya chini haikuwa isiyo na athari, jaribio lililinganisha dozi mbili zenye athari.

Jaribio fupi zaidi lililinganisha 15 mg kwa siku na placebo halisi katika unyogovu mkali kwa muda wa wiki tatu, kwa wagonjwa 35, na kupata nafuu kubwa zaidi kwa kiwango chenye umuhimu wa kitakwimu kwa waliotumia bluu ya methilini. Wiki tatu na wagonjwa thelathini na watano ni ishara halisi, lakini ndogo.

Jaribio la kubadilishana matibabu kwa bipolar: ushahidi wenye nguvu zaidi kwa binadamu

Jaribio lenye taarifa nyingi zaidi ni utafiti wa mwaka 2017 wa Alda na wenzake, uliosajiliwa kama NCT00214877. Lilihusisha washiriki thelathini na saba wenye ugonjwa wa bipolar I au II, wote wakitumia lamotrigine kama dawa yao kuu ya kutuliza hisia, wengi wakiwa na dalili zilizobaki za kiwango kidogo au cha wastani. Muundo ulikuwa wa ufichaji kwa pande zote mbili na kubadilishana matibabu: 15 mg kwa siku kwa miezi mitatu zikilinganishwa na 195 mg kwa siku kwa miezi mitatu, kwa mpangilio wa nasibu. Waandishi wanaeleza wazi sababu ya kutumia dozi ya chini kwa kulinganisha: "Tulichagua muundo huu kwa sababu bluu ya methilini hubadilisha rangi ya mkojo, hivyo hatukuweza kutumia placebo ya kawaida."

Katika uchanganuzi wa wagonjwa 27 waliokamilisha jaribio:

• Unyogovu ulipungua zaidi katika dozi ya juu, kwa ukubwa wa athari wa 0.71 kwenye Kipimo cha Hamilton cha Kutathmini Unyogovu (95% CI 0.15 hadi 1.25, P = 0.034) na 0.80 kwenye Kipimo cha Montgomery-Asberg cha Kutathmini Unyogovu (95% CI 0.27 hadi 1.30, P = 0.020).
• Wasiwasi ulipungua zaidi katika dozi ya juu, kwa ukubwa wa athari wa 0.79 kwenye Kipimo cha Hamilton cha Kutathmini Wasiwasi (95% CI 0.22 hadi 1.33, P = 0.028). Vipengele vya wasiwasi wa kiakili vilichangia athari hiyo; wasiwasi unaojitokeza mwilini ulifikia umuhimu wa kitakwimu katika uchanganuzi wa washiriki wote kulingana na matibabu waliyopangiwa pekee.
• Dalili za mania zilibaki chache na thabiti, bila mabadiliko kuelekea hypomania au mania.
• Utendaji wa utambuzi haukubadilika katika kazi yoyote kati ya sita, zikiwemo kujifunza kwa maneno, utendaji wa kupanga na kudhibiti shughuli, na kumbukumbu ya kukumbuka matukio.

Kumi kati ya wale 37 waliacha jaribio: mmoja kwa sababu ya mkojo wa bluu, mmoja kwa sababu wasiwasi uliongezeka, na mmoja baada ya hali yake ya kiafya kuzorota. Madhara yalikuwa ya muda mfupi na madogo, hasa hisia ya kuungua katika njia ya mkojo, kuharisha, kichefuchefu, na maumivu ya kichwa. Kati ya washiriki 20 na 27 walikuwa wakitumia dawa ya unyogovu au dawa ya saikosi wakati wote, na jaribio halikuripoti sumu ya serotonini.

Kundi hilo halikuwa na unyogovu mkali. Alama za mwanzo zilikuwa 12.7 kwenye kipimo cha Montgomery-Asberg, ambacho hufikia 60, na 7.6 kwenye kipimo cha Hamilton chenye vipengele 17: dalili zilizobaki kwa wagonjwa ambao hali yao ilikuwa imetulizwa, si ugonjwa mkubwa wa unyogovu. Mapitio huru ya kimfumo ya mwaka 2021 kuhusu matibabu ya wasiwasi katika ugonjwa wa bipolar ambao dalili zake zimepungua yanahesabu jaribio hilo kuwa mojawapo ya tafiti mbili tu za dawa zilizoonyesha matokeo chanya kwa wasiwasi kati ya majaribio kumi ya nasibu yaliyochunguzwa, na yanabainisha kwamba idadi kubwa ya walioacha jaribio na madhara yanayoonekana huenda vilidhoofisha ufichaji wa matibabu.

Jaribio moja lililodhibitiwa kwa binadamu kuhusu wasiwasi

Jaribio la kwanza lililodhibitiwa kwa binadamu kuhusu bluu ya methilini na wasiwasi halikuwa jaribio la matibabu bali la uimarishaji wa kumbukumbu. Telch na wenzake waliajiri watu wazima wenye hofu kubwa ya maeneo yaliyofungwa, na kila mmoja alikamilisha majaribio sita ya kukabiliana na hofu ya dakika tano katika chumba kilichofungwa. Mara tu baada ya hapo, na baada ya hapo pekee, walipokea 260 mg za bluu ya methilini au placebo, kwa ufichaji kwa pande zote mbili. Kupimwa tena mwezi mmoja baadaye katika chumba tofauti kulipima kama hofu ilirudi.

Matokeo yaliligawa kundi. Washiriki waliomaliza kipindi chao cha kukabiliana na hofu wakiwa na hofu kidogo walidumisha nafuu hiyo vizuri zaidi kwa kiasi kikubwa walipotumia bluu ya methilini, huku wale waliomaliza wakiwa bado na hofu wakifanya vibaya zaidi kuliko waliotumia placebo. Dawa hiyo inaonekana kuimarisha chochote kilichojifunzwa, hivyo kipindi kilichoimarisha hofu kilizalisha hofu zaidi. Kumbukumbu ya mazingira iliimarika bila kujali hilo, jambo linalothibitisha kuwa dawa ilifika kwenye ubongo. Dozi hiyohiyo katika utaratibu huohuo ilizalisha matokeo yanayokinzana kutegemea kigezo kimoja, ambacho ndicho mada ya kwa nini ubora wa kipindi cha kukabiliana na hofu huamua matokeo haya.

Jaribio la PTSD na tathmini huru

Utafiti mkubwa zaidi wa kufuatilia ulikuwa jaribio la nasibu la Zoellner na wenzake kuhusu PTSD sugu, lililosajiliwa kama NCT01188694. Wagonjwa arobaini na wawili walipokea vipindi vitano vya kila siku vya kukabiliana na kiwewe kupitia mawazo vikifuatiwa na 260 mg za bluu ya methilini, ratiba hiyohiyo ikifuatiwa na placebo, au waliwekwa kwenye orodha ya kusubiri ambayo baadaye ilipokea tiba ya kawaida ya kukabiliana na kiwewe kwa muda mrefu.

Katika kipimo kikuu cha matokeo, Kipimo cha Dalili za PTSD kilichotathminiwa na mtathmini huru, bluu ya methilini haikutofautiana na placebo. Matokeo yaliyowekwa kwenye sajili yanaonyesha alama za baada ya matibabu za 17.10 kwa bluu ya methilini dhidi ya 14.67 kwa placebo, zote zikiwa zimepungua kutoka karibu 32 mwanzoni. Tofauti iliipendelea placebo.

Matokeo mawili ya ziada yalielekea upande mwingine. Wagonjwa wengi zaidi waliotumia bluu ya methilini walitathminiwa kuwa wameitikia matibabu, huku idadi inayohitajika kutibiwa ili kupata mwitikio mmoja wa ziada ikiwa 7.5, na ubora wa maisha uliimarika kwa ukubwa wa athari wa 0.58. Manufaa yalitegemea uwezo wa kumbukumbu tendaji badala ya mabadiliko katika imani zinazohusiana na kiwewe.

Kisha mapitio ya kimfumo ya mwaka 2023 kuhusu urekebishaji wa kumbukumbu kwa dawa katika tiba ya kisaikolojia inayolenga kiwewe yaliweka bluu ya methilini pamoja na dawa ambazo hazikuonyesha athari yenye umuhimu wa kitakwimu katika kupunguza dalili za PTSD. Hiyo ndiyo tathmini huru ya sasa: haijathibitishwa kuwa haifanyi kazi, haijathibitishwa kuwa inafanya kazi, na ushahidi wake hauna nguvu za kutosha kuruhusu matumizi nje ya utaratibu wa utafiti.

Kinachotofautisha makundi ya washiriki

Soma safu ya mwisho kwa kuilinganisha na ya pili, si na muhtasari wa utafiti.

Hakuna jaribio kati ya haya lililopima bluu ya methilini kama tiba inayotumika peke yake kwa ugonjwa mkubwa wa unyogovu, na ClinicalTrials.gov haijaorodhesha utafiti wowote mpya zaidi wa uingiliaji kuhusu tatizo la unyogovu au wasiwasi kuliko yale mawili hapo juu, yaliyosajiliwa mwaka 2003 na 2009. Yeyote anayeeleza bluu ya methilini kuwa dawa ya unyogovu iliyothibitishwa anaeleza dhana yenye utaratibu unaoeleweka wa kufanya kazi na jaribio moja dogo lenye matokeo chanya linaloiunga mkono. Hakuna jaribio lililoripoti mabadiliko kuelekea mania.

Hatari ya mwingiliano ndiyo sababu ya kuwa mwangalifu

Bluu ya methilini huzuia MAO-A. Hilo ndilo linaloifanya ivutie katika utafiti wa hisia, na pia ndilo linaloifanya iwe hatari ikitumika pamoja na dawa nyingine zinazoathiri serotonini, zikiwemo dawa nyingi za unyogovu. Kuongeza kizuizi cha MAO kwa dawa inayozuia ufyonzaji tena huongeza shughuli za serotonini kupitia njia mbili tofauti, na mchanganyiko huo unaweza kusababisha sumu ya serotonini, ambayo wakati mwingine husababisha kifo.

Bidhaa ya kuingizwa kwenye mshipa ina onyo lililowekwa ndani ya kisanduku kuhusu jambo hili. FDA ilionya kuhusu mwingiliano huo mwaka 2011 na baadaye ikalenga zaidi utoaji kupitia mshipa na dawa fulani za unyogovu. Bluu ya methilini pia ni kiambato katika baadhi ya bidhaa za kupunguza maumivu ya njia ya mkojo, na hivyo ndivyo angalau kisa kimoja cha matumizi ya kumeza kilivyotokea kwa mgonjwa aliyekuwa akitumia dawa kadhaa zinazoathiri serotonini. Mwongozo wa mwingiliano wa dawa unaeleza hatari kulingana na kundi la dawa na njia ya utoaji.

Hakuna jaribio kati ya yale ya hisia linalokanusha wasiwasi huo, lakini hakuna linaloutatua. Yote mawili yalifanywa kwa wagonjwa ambao wengi wao walikuwa wakitumia dawa nyingine za magonjwa ya akili, na hakuna lililoripoti sumu ya serotonini. Hilo linatia moyo katika mazingira ya majaribio madogo yaliyofuatiliwa na yaliyokuwa na vigezo vya kuwatenga baadhi ya wagonjwa, badala ya kuwa hakikisho la usalama wa kuchanganya dawa bila usimamizi. Sumu ya serotonini hujitokeza kama msisimko usiotulia au kuchanganyikiwa, homa au kutokwa jasho jingi, mapigo ya moyo ya haraka, kutetemeka, kukakamaa kwa misuli, na mishtuko ya mwili isiyo ya hiari, na si hali ya kutathminiwa nyumbani.

Kiwango cha ubora wa bidhaa kinahusikaje

Chupa mbili zenye lebo ileile zinaweza kutofautiana katika vitu vingine vilivyomo. Mnunuzi anaweza kukagua kama bidhaa inakidhi monografia ya USP, na bidhaa isiyokidhi huenda ni ya kiwango cha matumizi ya nguo, ambayo inaweza kuwa na uchafu wa kikaboni kama Azure B na Azure C, mabaki ya viyeyusho, na metali nzito katika viwango vinavyowekewa mipaka na masharti ya bidhaa za dawa.

Wauzaji wengi wanaotumia kauli "imepimwa na wahusika huru" hupima metali nzito pekee, kisha huwasilisha kundi hilo moja la vipimo kana kwamba limetimiza masharti yote. Blupreme hupima masharti kamili ya USP: utambulisho, usafi, uchafu wa kikaboni, mabaki ya viyeyusho, uchafu wa elementi, mabaki baada ya kuchomwa, mipaka ya vijidudu, na endotoksini za bakteria, na huchapisha cheti cha uchanganuzi kwa kila kundi la uzalishaji. Kukisoma kwa usahihi kunamaanisha kukagua nambari ya kundi la uzalishaji, maabara, mbinu, na mipaka badala ya kutafuta alama ya kufaulu.

Hitimisho la uaminifu

Jaribio la bipolar ndilo ushahidi wenye nguvu zaidi kwa binadamu, na linaonyesha athari ya nyongeza ya kiwango cha wastani kwa dalili zilizobaki katika kundi ambalo hali yake ilikuwa imetulizwa na lilikuwa na dalili ndogo. Jaribio la unyogovu mkali lilidumu wiki tatu na lilihusisha wagonjwa thelathini na watano. Jaribio la hofu ya maeneo yaliyofungwa linaonyesha athari halisi kwenye uimarishaji wa kumbukumbu inayoweza kufanya kazi kwa mwelekeo wowote kati ya miwili. Jaribio la PTSD halikurudia matokeo chanya katika kipimo chake kikuu. Hakuna kilichojaribiwa tangu hapo.

Hivyo ndivyo utaratibu wa kufanya kazi wenye matumaini unavyoonekana kabla haujawa tiba, na pia ndivyo hali inavyoonekana wakati kiwanja kinapouzwa kwa kutegemea utaratibu wake wa kufanya kazi badala ya matokeo yake. Ikiwa unatumia dawa ya unyogovu uliyoandikiwa, kizuizi cha MAO, opioidi, au dawa nyingine yoyote inayoathiri serotonini, orodha hiyo inapaswa kuwa mwanzo wa mazungumzo, kabla ya swali lolote kuhusu dozi. Maktaba kamili ya utafiti inaorodhesha majaribio na tafiti za majaribio zinazotegemeza madai haya. Anza na muhtasari wa madhara na hali zinazozuia matumizi na mapitio ya kile kinachoungwa mkono na utafiti kwa binadamu, na usome ushahidi unaohusu ugonjwa wa bipolar hasa ikiwa huo ndio utambuzi wako. Usiache dawa uliyoandikiwa ili kutoa nafasi kwa dawa ya majaribio.