Bluu ya methilini dhidi ya mikabala ya NAD+: mifumo ya utendaji, ushahidi, na madai kuhusu kuchanganya

Bluu ya methilini na virutubisho vinavyouzwa kama viongeza NAD+ vyote huelezwa kwa maneno mitokondria na nishati ya seli. Hakuna maelezo kati ya hayo yanayokuambia bidhaa hufanya nini hasa.

Mikabala hiyo miwili huathiri vigezo tofauti. Mmoja hujaribu kubadilisha kiasi cha NAD+ kilicho katika seli zako. Mwingine hubadilisha uwiano kati ya aina zake mbili. Hizo si njia mbili za kufikia mahali pamoja.

Vipimo viwili vinavyochanganywa kila mara

NAD+ ni koenzimu. Hupokea jozi ya elektroni, katika umbo la ioni ya hidridi, na kuwa NADH. NADH inapopitisha elektroni hizo mbele, huwa NAD+ tena. Seli hutumia mzunguko huu kila wakati: hivi ndivyo nishati inayotolewa kutoka kwenye chakula hufikia mifumo ya protini inayotengeneza ATP.

Kwa kuwa NAD+ na NADH ni hali mbili za molekuli ileile, seli ina vipimo viwili tofauti vinavyostahili kufuatiliwa. Cha kwanza ni jumla ya akiba: kiasi cha NAD+ na NADH kilichopo kwa pamoja. Cha pili ni uwiano kati yao, unaoeleza kiwango ambacho vibebaji vya elektroni vimebeba elektroni kwa wakati huo.

Hifadhi ya maji hufanya tofauti hiyo iwe wazi. Kiasi cha maji nyuma ya bwawa ni akiba. Mgawanyo kati ya maji yaliyohifadhiwa upande wa juu na maji yaliyotolewa upande wa chini ni uwiano. Unaweza kuongeza uwiano huo bila kuongeza lita moja, kwa kufungua lango. Huo si mfano wa kufananisha kile ambacho bluu ya methilini hufanya. Unakaribia kuwa maelezo halisi.

Mk approach wa kuongeza upatikanaji

Virutubisho vya vitangulizi vya NAD+, vikiwemo ribosidi ya nikotinamidi, mononukleotidi ya nikotinamidi, na nikotinamidi, ni malighafi za ujenzi. Seli hutengeneza NAD+ kupitia njia ya urejelezaji inayoitwa njia ya uokoaji, na vitangulizi huingia katika njia hiyo. Lengo ni kuongeza akiba.

Kwa wanyama, hili limethibitishwa vizuri: NAD+ katika tishu hupungua kadiri umri unavyoongezeka na katika magonjwa ya kimetaboliki kwenye mifano mingi ya majaribio, na kuwapa vitangulizi kwa kawaida huiongeza. Kwa binadamu, ushahidi ni finyu zaidi. Majaribio ya binadamu yanaonyesha kwamba misombo hii huongeza viwango vya NAD+ vinavyopimwa katika damu. Kile ambacho hayajaonyesha ni uboreshaji thabiti wa kipimo cha matokeo ya kitabibu, yaani mambo ambayo mtu angeyatambua au ambayo jaribio limeundwa kuyapima.

"Viwango vya NAD+ viliongezeka" hupima kitu kilicho ndani ya mwili. Si matokeo kuhusu jinsi mtu alivyohisi, alivyotembea, au alivyopata nafuu.

Kile ambacho bluu ya methilini hufanya badala yake

Bluu ya methilini si kitangulizi. Ni rangi inayoshiriki katika michakato ya redoksi, ambayo imetumika katika tiba kwa zaidi ya karne moja, na matumizi yake yaliyoidhinishwa ni finyu zaidi kuliko yale yanayochunguzwa.

Ndani ya seli, vimeng'enya vinavyotegemea flavini huireduksi kuwa aina isiyo na rangi, leukobluu ya methilini, ambayo kisha huoksidishwa tena. Elektroni ambazo zingepitia kompleksi I, kituo cha kwanza cha mnyororo wa upumuaji zinaweza badala yake kuondolewa kwenye NADH kupitia bluu ya methilini. NADH huwa NAD+.

Uwiano huongezeka. Akiba haiongezeki.

Utafiti wa panya kuhusu moyo wenye kisukari ulipima hili moja kwa moja katika mitokondria iliyotengwa kutoka kwenye moyo. Kuongeza bluu ya methilini katika viwango vya 6 hadi 18 micromolar wakati wa oksidishaji wa asidi za mafuta kulisababisha kupungua kwa NADH na kwa uwiano wa NADH kwa NAD+, kulikotegemea kiasi kilichoongezwa. Kiasi halisi cha NAD+ kilibadilika kidogo sana kuliko NADH, jambo ambalo ungetarajia kutoka kwa kiwanja kinachobadilisha aina moja kuwa nyingine badala ya kutengeneza kiasi kikubwa zaidi cha mojawapo.

Mahali elektroni hizo zinapoishia ni muhimu. Katika mitokondria iliyotengwa kutoka kwenye ubongo, bluu ya methilini katika viwango vya 100 nanomolar hadi 1 micromolar iliboresha uzalishaji wa nishati wakati mnyororo wa upumuaji ulipozuiwa, na wakati huohuo ikaongeza uzalishaji wa peroksidi ya hidrojeni huku ikipunguza uondoaji wake, katika kila hali iliyojaribiwa. Waandishi wanahusisha peroksidi ya hidrojeni na reduksheni ya moja kwa moja ya oksijeni na bluu ya methilini iliyoreduksiwa. Elektroni zinazotoka kwenye NADH kupitia njia hii hazitoweki. Huhamishiwa kwenye oksijeni.

Utafiti tofauti katika tishu za kano ya Achilles unaeleza hoja hiyo wazi. Bluu ya methilini ilirejesha uwiano wa NAD+/NADH na kuongeza uzalishaji wa ATP katika seli za kano zilizojeruhiwa na katika mfano wa tatizo la kano kwa panya, na makala hiyo inaripoti kwamba jumla ya akiba ya NAD haikuonyesha mabadiliko yenye umuhimu wa kitakwimu.

Kile kinachothibitishwa na majaribio ya tishu na wanyama

Majaribio manne katika miongo minne yanafuatilia wazo lilelile na kuonyesha mipaka yake mara kwa mara.

Katika uwalishaji wa pombe kwa muda mrefu kwa panya, ethanoli ilipunguza uwiano wa NAD+/NADH katika saitosoli na mitokondria ya ini. Kuongeza bluu ya methilini kwenye chakula kulizuia kwa kiasi kikubwa mabadiliko hayo. Hakukupunguza mrundikano wa mafuta kwenye ini uliosababishwa na ethanoli. Kurekebisha uwiano hakukurekebisha matokeo. Matokeo hayo ya 1985 yanastahili kukumbukwa kabla ya dai lolote kwamba mabadiliko ya redoksi ndiyo mfumo unaosababisha manufaa.

Katika seli za ini na panya waliopewa chakula chenye mafuta mengi, bluu ya methilini iliongeza uwiano wa NAD+/NADH, ikaongeza SIRT1, ikapunguza uongezaji wa vikundi vya asetili kwenye PGC-1alpha, ikaamsha AMPK, na kupunguza mrundikano wa mafuta kwenye ini. Hapa matokeo yalibadilika sambamba na uwiano. Makala hiyo hiyo inaonyesha kwamba athari haiongezeki mfululizo kadiri kiasi kinavyoongezeka: miligramu tatu kwa kila kilogramu kwa siku ziliongeza kiasi cha DNA ya mitokondria kwa ufanisi zaidi kuliko kumi, huku matumizi ya oksijeni na utoaji wa ishara wa AMPK vikiongezeka kulingana na kiasi.

Katika moyo wenye kisukari, bluu ya methilini iliyotolewa katika maji ya kunywa kwa wiki kumi na moja ilipunguza uwiano wa NADH kwa NAD+ katika mitokondria ya moyo na kuongeza shughuli ya sirtuini 3. Uongezaji wa vikundi vya asetili kwenye lisini ulipungua katika maeneo 83 kwenye protini 34, hasa katika usafirishaji na oksidishaji wa asidi za mafuta. Sehemu ya damu inayosukumwa na moyo katika kila mpigo iliboreka. Lakini upumuaji unaotegemea kompleksi I haukurekebishwa. Na jaribio la kuzima jeni lilitenganisha athari mbili ambazo ni rahisi kuzichanganya: mabadiliko ya uwiano yalitokea kwa kiasi kikubwa bila sirtuini 3, huku uondoaji wa vikundi vya asetili ukiitegemea.

Katika utafiti wa kano, bluu ya methilini ilitumika wakati kompleksi I ilikuwa imezuiwa kikemikali kwa rotenoni. Bado ilirejesha uwiano wa NAD+, na bado ilishindwa kuzuia msongo wa kioksidishaji, kuharibika kwa matriksi, na kupotea kwa uwezo wa seli kuendelea kuishi. Kurejesha uwiano hakukutosha kuwezesha tishu kupata nafuu.

Karatasi inayoweza kuchapishwa yenye marejeo kamili hutumia safu hizo hizo.

Kwa nini sirtuini huingizwa katika hoja hii

Sirtuini huondoa vikundi vya asetili kwenye protini, na hutumia NAD+ kufanya hivyo. Shughuli zao hubadilika kulingana na upatikanaji wa NAD+, kwa hiyo kiwanja chochote kinachobadilisha upatikanaji huo hubadilisha shughuli za sirtuini katika hatua zinazofuata.

Huu ndio msingi wa matangazo mengi ya "bluu ya methilini kwa NAD+". Pia hapa ndipo mantiki inapokosea. Kubadilisha uwiano kunaweza kuongeza shughuli za sirtuini. Haimaanishi kwamba bidhaa hutoa NAD+, na haimaanishi kwamba athari ni sawa na kutumia kitangulizi. Ufafanuzi wa vipimo hivi kwa mtazamo wa redoksi una mitego yake inayostahili kusomwa kabla ya kukubali mojawapo ya mitazamo hiyo.

Kile kilichojaribiwa kwa binadamu

Bluu ya methilini imetumika kitabibu kwa miongo kadhaa katika hali kali zinazofuatiliwa: methemoglobinemia, sumu ya mfumo wa neva inayohusiana na ifosfamidi, na shinikizo la damu la chini sana wakati wa upasuaji. Hayo ni matumizi yenye mipaka na yanayosimamiwa, si ushahidi wa matumizi ya kila siku kwa mdomo ili kuongeza utendaji.

Utafutaji uliofanywa kwa ajili ya makala hii haukupata utafiti wa binadamu uliopima metaboliti za NAD+ baada ya kutumia bluu ya methilini kwa watu wenye afya waliojitolea. Matokeo yaliyo hapo juu yanatoka kwenye mitokondria iliyotengwa, seli zilizokuzwa maabara, tishu za panya, na tishu zilizotolewa kutoka kwa binadamu. Kano iliyotolewa na kuhifadhiwa hai katika chombo cha maabara ni hatua yenye manufaa zaidi kuliko seli zinazokuzwa maabara. Bado si mtu.

Machapisho kuhusu vitangulizi yanahusisha binadamu kweli, na matokeo yake ni ya kiasi. NAD+ katika damu huongezeka. Matokeo ya kitabibu ni mchanganyiko na kwa ujumla mabadiliko ni madogo.

Kwa hiyo dai kuhusu kuchanganya ni swali halali lenye jibu lisiloridhisha: hakuna utafiti uliochapishwa, jaribio, au mfululizo wa visa uliopatikana kwa ajili ya makala hii ambao umejaribu bluu ya methilini pamoja na ribosidi ya nikotinamidi, mononukleotidi ya nikotinamidi, au NAD+ inayotolewa kwa njia ya mshipa. Yeyote anayeeleza kwamba mchanganyiko huo unaungwa mkono na ushahidi, au kwamba vitu hivyo huimarishana, anapanua hitimisho kutoka kwenye makundi mawili tofauti ya ushahidi.

Upanuzi huo wa hitimisho unaweza kushindwa kwa njia zote mbili. Unaweza kuwa na matumaini kupita kiasi, ikiwa ukubwa wa akiba haukuwa tena kigezo kinachoweka kikomo baada ya uwiano kurejeshwa. Pia unaweza kurahisisha mno, kwa sababu uhusiano kati ya kiasi cha bluu ya methilini na athari yake hubadilika mwelekeo. Watafiti wake wenyewe wanaeleza kiwanja hicho kuwa na hormesisi: viwango vya chini hupendelea reduksheni, huku viwango vya juu vikielekeza elektroni mbali na mnyororo wa upumuaji na vinaweza kuchochea oksidishaji. Kuongeza kiasi cha malighafi hakufanyi mkondo huo kuwa salama zaidi.

Pia kuna masuala ya mwingiliano ambayo hayahusiani kabisa na NAD+. Bluu ya methilini huzuia monoamine oxidase A, ndiyo maana ina hatari inayohusiana na serotonini inapotumiwa pamoja na baadhi ya dawa za mfadhaiko; mapitio ya sumu ya mfumo mkuu wa neva iliyoripotiwa yaligundua kwamba visa 13 kati ya 14 vilitimiza vigezo vya Hunter vya sumu ya serotonini. Inaweza pia kusababisha methemoglobinemia mwili unapopata kiasi kikubwa. Ikiwa unatumia dawa za kuandikiwa, swali la kuchanganya la kumuuliza mhudumu wako wa afya linahusu njia hizo, si uwiano wa redoksi. Tahadhari hiyo hiyo inatumika kwa michanganyiko ya kawaida: virutubisho vingine vinavyotumiwa pamoja na bluu ya methilini vina ushahidi wake wenyewe, ambao kwa kiasi kikubwa haujajaribiwa.

Kwa nini usafi huamua ni jaribio gani hasa unalofanya

Bidhaa ya bluu ya methilini ni mchanganyiko mpaka maabara ithibitishe vinginevyo. Uchafu muhimu hapa ni Azure B, fenothiazini iliyoondolewa kikundi cha methili ambayo si dutu isiyo na shughuli. Ni rangi inayoshiriki katika redoksi na ina sifa zilezile za msingi za elektrokemia, kwa hiyo bidhaa yenye kiasi cha maana cha Azure B si toleo safi zaidi au chafu zaidi la matumizi yale yale. Ni mchanganyiko tofauti unaoathiri njia ileile, katika uwiano ambao hakuna mtu ameubainisha.

Kiwango cha USP ndicho kinachomwezesha mnunuzi kupata dutu yenye sifa zilizobainishwa. Bidhaa ambayo si ya kiwango cha USP ina uwezekano mkubwa wa kuwa rangi ya kiwango cha matumizi ya nguo, na rangi za kiwango hicho zina uchafu unaozifanya zisifae kwa matumizi ndani ya mwili, ikiwemo metali nzito na mabaki ya viyeyushi.

Tofauti haipo kati ya viwango pekee. Wauzaji wengi wanaodai kutimiza USP hupima metali nzito tu, kisha huwasilisha kundi hilo moja la vipimo kama uthibitisho wa kutimiza matakwa yote. Vipimo kamili vinahusu utambulisho, usafi, uchafu wa kikaboni, mabaki ya viyeyushi, uchafu wa elementi, mabaki baada ya kuchomwa, mipaka ya vijidudu, na endotoksini za bakteria. Kundi la vipimo lisilo kamili haliwezi kutoa taarifa kuhusu vipimo vilivyoachwa, na vilivyoachwa vinajumuisha dutu zinazohusiana na mabaki ya viyeyushi.

Blupreme hununua kutoka kwa mtengenezaji wa bluu ya methilini wa sekta ya dawa na huchapisha cheti cha uchanganuzi kinachohusu vipimo vyote, hivyo dutu iliyomo kwenye chupa ndiyo dutu inayoelezwa na utafiti. Ikiwa unataka kuchunguza mantiki mwenyewe kabla ya kununua, jinsi ya kusoma utafiti wa bluu ya methilini hueleza kile ambacho kila aina ya utafiti inaweza na haiwezi kuonyesha.

Tofauti inayobaki baada ya uchunguzi wa kina

Kuongeza kitangulizi cha NAD+ hubadilisha kiasi cha NAD+ kilichopo. Bluu ya methilini hubadilisha kile ambacho NAD+ iliyopo inafanya. La kwanza ni suala la upatikanaji, la pili ni suala la mtiririko, na majaribio yanayounga mkono moja yanaeleza machache kuhusu jingine.

Bluu ya methilini ina mfumo wa utendaji unaoeleweka, uliothibitishwa katika mitokondria iliyotengwa na katika tishu za wanyama, wenye tahadhari iliyo wazi na inayojirudia: kubadilisha uwiano si sawa na kurekebisha tishu. Kinachokosekana ni majaribio ya binadamu yanayopima athari yake kwenye NAD+ kwa watu. Kile ambacho hakipo katika kundi lolote ni jaribio la moja kwa moja la kutumia vitu hivyo viwili pamoja.

Makundi yote mawili yanastahili kuchunguzwa kwa njia ileile. Uliza ni kigezo gani bidhaa inadai kubadilisha, kisha uliza ni vipimo gani vya kigezo hicho vilivyofanywa kwa binadamu. Jibu linapokuwa utafiti wa seli, panya, au njia ya kibayolojia inayowezekana, hicho ndicho lilicho. Si mpango wa kutumia virutubisho pamoja.