Metylenblått vid sömnapné och snarkning: vad ett påstående skulle behöva visa

Ett påstående cirkulerar på sömnforum i ungefär den här formen. Metylenblått förbättrar cellernas syreanvändning, säger människor, och efter några dagars användning slutade de snarka, slutade vakna med kippande andning och började andas genom hela natten utan mask. Farmakologin som kopplas till påståendet är inte påhittad. Metylenblått påverkar faktiskt elektronöverföringen i mitokondrierna. Men resonemanget hoppar över ett steg: sömnapné är ett mekaniskt problem i de övre luftvägarna, och en förändring av hur en cell hanterar syre förändrar inte huruvida svalget hålls öppet.

Den här luckan skiljer tre saker åt som ofta omtalas som om de vore en och samma: tillståndet, mätvärdena som definierar det och den rapporterade upplevelsen av en bättre natt.

Tillståndet är ett problem med rörsystemet

Under sömnen slappnar musklerna som håller svalget öppet av. Hos vissa människor blir luftvägen så trång att luften som passerar får mjukvävnad att vibrera, och den vibrationen är snarkning. Hos andra stängs luftvägen helt i tio sekunder eller längre, vilket är en apné, eller blir så trång att luftflödet minskar och syrenivån sjunker, vilket är en hypopné. Händelsen upphör när sjunkande syrenivå och stigande koldioxidhalt utlöser en kort uppvakningsreaktion, muskeltonusen återkommer, luftvägen öppnas och personen somnar om.

De relevanta variablerna är anatomiska och beteendemässiga. Käkens form, tungbasen, halsomfånget, näsans öppenhet, kroppsläge, alkohol, lugnande medel och sömndjup påverkar alla hur ofta luftvägen stängs. Ett läkemedel som får en cell att hantera syre annorlunda hör inte hemma på den listan. Det är därför det mekanistiska resonemanget inte går att överföra, hur korrekta dess enskilda delar än är. Det beskriver ett annat system.

Vad en sömnundersökning räknar, och vad den inte räknar

En polysomnografi registrerar luftflödet vid näsa och mun, andningsrörelser med band runt bröstkorg och buk, syremättnad med en fingersensor, snarkljud, kroppsläge och hjärnans elektriska aktivitet tillsammans med signaler från ögonrörelser och hakmuskler, så att sömnstadier och uppvakningsreaktioner kan bedömas. En sömnapnéundersökning i hemmet begränsar detta, vanligen till luftflöde, andningsrörelser, oximetri och kroppsläge.

Ur dessa registreringar kommer mätvärden. Apné–hypopnéindex är antalet apnéer och hypopnéer per timmes sömn. Desaturationsindex räknar sänkningar av syremättnaden per timme. Uppvakningsindex räknar sömnavbrott per timme. Vid sidan av dessa redovisar undersökningen total sömntid, sömneffektivitet, vaken tid efter insomnandet och tid i varje sömnstadium.

Här är det viktiga när ett behandlingspåstående ska bedömas. Varje sådant värde mäter något som hände under en viss natt. Inget av dem mäter luftvägens benägenhet att kollapsa. Den benägenheten härleds från natten, och slutsatsen är bara så tillförlitlig som natten är representativ.

Antalet händelser är inte heller stabilt. En person som tillbringar mer av natten på sidan får färre registrerade händelser. Kroppsläge, sömnstadium, nästäppa, nyligt alkoholintag, viktförändring, typen av luftflödessensor och bedömningsreglerna påverkar alla resultatet, och den första natten på ett laboratorium är ofta sämre än den andra. Oavsett vad ett behandlingspåstående i övrigt kräver behövs en studiedesign som håller trots att två på varandra följande nätter hos samma obehandlade person kan ge olika resultat.

En bättre natt är inte en uppmätt förändring

Symtomen som människor agerar på är upplevelser: snarkningen minskade, jag slutade kippa efter luft, jag sov bättre, jag har mer energi. Det här är verkliga upplevelser, men de är också dåliga mått på luftvägsobstruktion.

Epworth Sleepiness Scale ber en person bedöma hur sannolikt det är att hen slumrar till i åtta vardagliga situationer. Pittsburgh Sleep Quality Index frågar om den senaste månaden. Båda bygger på personens egen beskrivning, vilket gör dem lätta att fylla i men också lätta att förändra utan att det underliggande problemet ändras. Människor söker behandling när de mår som sämst, så den första mätningen är redan förskjuten mot den sämre änden, och nästa tenderar att se bättre ut enbart av det skälet. Den som vet att hen har fått en behandling förväntar sig en förbättring.

Det finns konkreta sätt som en natt kan bli bättre på utan någon förändring i luftvägen. En uppvakningsreaktion som fragmenterar sömnen kan inträffa utan någon större sänkning av syremättnaden, och under en natt med djup sömn förekommer färre sådana reaktioner. En person som råkar tillbringa natten på sidan får färre registrerade händelser. Inget av detta är vilseledande; det är den vanliga förklaringen till att subjektiva rapporter och bedömda sömnundersökningar inte stämmer överens.

Var metylenblått faktiskt verkar

Metylenblått är ett redoxfärgämne. Det tar emot och avger elektroner och kan föra dem från delar av elektrontransportkedjan till cytokrom c. I isolerade hjärnmitokondrier ökade det ATP-produktionen och återställde membranpotentialen när komplex I eller komplex III hämmades. I mushepatocyter skyddade det celler vars elektrontransport hade blockerats av två läkemedel, och i astrocyter som berövats både glukos och syre förbättrade det cellandningen.

När man läser detaljerna förändras bilden. I samma hjärnmitokondrier ökade metylenblått bildningen av väteperoxid och ökade syreförbrukningen i vila, samtidigt som den ADP-stimulerade respirationen förblev oförändrad. Att en mitokondrie förbrukar mer syre i vila betyder inte att den producerar mer energi. I isolerade levermitokondrier från råttor sänkte ökande koncentrationer kvoterna för respiratorisk kontroll och framkallade svullnad, vilket författarna beskrev som frikoppling av oxidativ fosforylering. Metylenblått gör inte bara respirationen effektivare; det förändrar kopplingen mellan syreförbrukning och ATP-produktion, i en riktning som beror på koncentrationen.

Den klassiska versionen av resonemanget, att metylenblått hämmar kväveoxidsignalering, är också mindre entydig än den vanligen framställs. I odlade glatta muskelceller från lungartärer kunde hämningen av den ackumulering av cykliskt GMP som orsakas av nitrovasodilatorer och endotelhärledd relaxationsfaktor återskapas genom bildning av superoxid, och metylenblått bildade självt superoxid. I odlade endotelceller utan tillgänglig glukos ökade koncentrationer över cirka 5 micromolar den intracellulära oxidativa stressen. En översikt av dos–responslitteraturen beskriver mönstret som hormetiskt: mellanhöga doser ökar cytokromoxidasaktiviteten, medan högre doser minskar den. Effektens riktning vänder när dosen stiger.

Ytterligare två mätningar visar samma sak. Hos hundar förändrade metylenblått den arteriella laktat–pyruvatkvoten, en markör för vävnadens redoxtillstånd, och lämnade hjärtminutvolym, hjärtfrekvens och artärtryck i stort sett oförändrade. Hos frivilliga människor som fick metylenblått intravenöst minskade det globala blodflödet i hjärnan i stället för att öka, vilket är svårt att förena med idén att läkemedlet tillför hjärnan mer syre.

En mätbar biokemisk förändring utan motsvarande funktionell förändring är det mönster ett påstående måste övervinna, inte ett belägg för att det redan är styrkt.

Tre argument som inte överbryggar luckan

Det första gäller näsan. En täppt näsa får människor att andas mer genom munnen, och munandning förvärrar snarkning, så det är frestande att behandla nässymtom och förvänta sig att hela problemet förbättras. Näsans öppenhet är en bidragande faktor till sömnrelaterade andningsstörningar. Den är inte själva kollapsen. Obstruktionen vid sömnapné sker bakom den mjuka gommen och vid tungbasen, längre ned i luftvägen än näsan, och inget i den publicerade forskningen om metylenblått visar att det öppnar dessa strukturer.

Det andra är mitokondrieargumentet, det som oftast framförs. Att celler använder syre mer effektivt är ett påstående om vävnadens ämnesomsättning. En apné handlar om flöde. Under en obstruktiv händelse sjunker syrenivån i artärblodet därför att luften har slutat röra sig, inte därför att cellerna har avstått från att använda den. Bättre elektrontransport inne i en mitokondrie öppnar inte ett stängt svalg, och om metylenblått ökar syreförbrukningen i vila samtidigt som den kopplade respirationen förblir oförändrad, väcker det under en natt med låg syrenivå en fråga om behov, inte tillförsel.

Det tredje är anekdoten. En person som provar metylenblått kan inte genomföra en blindad studie på sig själv, och för det här läkemedlet är problemet ovanligt stort: det är ett starkt färgämne. Urinen blir blå, och det kan även svett och tårar bli. Metylenblått är också en potent reversibel hämmare av monoaminoxidas A, vilket förändrar hur tarmen hanterar aminer i kosten när det tas via munnen och medför dokumenterade interaktionsrisker med serotonerga läkemedel. En stimulerande effekt av det slaget kan lätt uppfattas som bättre sömn utan att luftvägen har förändrats.

Inget av detta innebär att en person har fel om sina egna nätter. Det innebär att en rapport om en bättre natt behöver kompletteras med en mätning innan den blir ett påstående om apné.

Vad påståendet skulle behöva visa

Uttryckt rakt på sak ser ett trovärdigt påstående ut så här.

1. En diagnos bekräftad genom en bedömd sömnundersökning innan behandlingen inleddes, med angiven svårighetsgrad, så att det finns något att jämföra med.
2. En samtidig kontrollgrupp, med randomisering. Eftersom antalet händelser varierar av sig självt kan en okontrollerad före- och efterserie inte skilja en behandlingseffekt från den variationen. En överkorsningsdesign är attraktiv men medför egna problem: urinens färg ger en tydlig ledtråd om vilken period deltagaren befinner sig i.
3. En öppen redogörelse för blindningen. En studie av en synligt färgad substans måste beskriva hur man hanterade att deltagarna kan se vilken grupp de tillhör, och ett placebo med matchande färg är ett sätt att göra det.
4. Ett objektivt primärt utfallsmått: förändring från baslinjen i antalet händelser per timme eller i desaturationsindex. Poäng från frågeformulär hör hemma bland de sekundära utfallsmåtten, där de kan redovisas ärligt utan att bära upp påståendet.
5. Tillräckligt många registrerade nätter för att hantera variationen mellan nätter, vilket vanligen innebär mer än en natt under varje betingelse.
6. Följsamhet som mäts i stället för att förutsättas.
7. Säkerhetsrapportering anpassad till populationen, som omfattar personer som tar serotonerga läkemedel.
8. En plan för utfallsmått och analys som fastställts innan data samlades in.

Ett arbetsblad som du kan fylla i för att granska ett specifikt påstående ingår i den här artikeln: arbetsblad för jämförelse av utfall. Den fristående HTML-filen fungerar även offline när den sparas och öppnas i en webbläsare.

Om en studie rapporterade en betydelsefull minskning av antalet händelser per timme hos personer med bekräftad sjukdom skulle det vara ett anmärkningsvärt resultat, och det skulle kräva en förklaring till hur en substans som påverkar elektronöverföring nådde svalget.

Relaterad läsning i den här serien: evidensen om metylenblått och sömn, som behandlar insomni och tidpunkt för dosering, och det parallella resonemanget om metylenblått vid KOL och låga syrenivåer. Två sidor är viktiga om du använder detta i praktiken: hur metylenblått påverkar pulsoximetri och laboratorieprover, eftersom ett färgämne i blodet förändrar vad vissa instrument visar, och listan med frågor att ställa till vårdpersonal om metylenblått.

Vad du kan göra i stället, och en sak som är värd att kontrollera

Inget av det ovanstående är ett skäl att sluta med behandling med positivt luftvägstryck eller att avstå från en diagnostisk sömnundersökning. Dessa är fortfarande referensstandarden, och en natt med en apparat ger mätvärden som ett kosttillskott inte kan ge.

Om du tar metylenblått av ett annat skäl och sover dåligt, låt sömnen mätas i stället för att dra slutsatser om den. Be om siffrorna: hur många händelser per timme, desaturationsindex, hur lång tid syremättnaden låg under nittio procent och uppvakningsindex. Det är dessa värden som en behandling måste förändra.

Den enda variabel som en köpare faktiskt kan verifiera är produktens innehåll. Renhet är skillnaden mellan ett material som uppfyller en farmakopéspecifikation och ett som inte gör det, och den praktiska vägen till högsta tillgängliga renhet är att uppfylla monografin för metylenblått i United States Pharmacopeia. Många säljare som hävdar att de uppfyller den testar bara för tungmetaller och stannar där. Blupreme samarbetar med en läkemedelstillverkare, testar hela specifikationen, inklusive identitet, renhet, organiska föroreningar, rester av lösningsmedel, elementära föroreningar, glödgningsrest, mikrobiella gränsvärden och bakteriella endotoxiner, och publicerar det fullständiga analyscertifikatet för tillverkningssatsen. Den dokumentationen visar vad materialet innehåller. Den visar inte att materialet behandlar sömnapné.