Metilensko plavo za methemoglobinemiju: zašto se koristi u bolnicama

Pacijent stiže sa usnama boje škriljca, ubrzano diše i sporo odgovara. Monitor pokazuje zasićenost kiseonikom od 85 procenata. Medicinska sestra povećava dovod kiseonika. Broj se ne menja. Uzima se krv koja je čokoladnosmeđe boje i ostaje smeđa kada se izloži vazduhu. Taj sled događaja tipičan je početak zbrinjavanja methemoglobinemije metilenskim plavim i pokazuje zašto ovo stanje zbunjuje i porodice i uređaje.

Problem nije u plućima. Problem je u gvožđu unutar hemoglobina.

Dva stanja istog atoma gvožđa

Svaki molekul hemoglobina sadrži gvožđe u dvovalentnom stanju, koje se označava kao Fe2+. U tom stanju ono vezuje kiseonik u plućima i oslobađa ga u tkivima. Hemijske supstance sa oksidativnim dejstvom mogu tom gvožđu oduzeti još jedan elektron, pretvarajući ga u trovalentno stanje, Fe3+. Pigment koji tako nastaje jeste methemoglobin. Trovalentno gvožđe ne može da vezuje kiseonik, a što je još gore, preostala mesta sa dvovalentnim gvožđem u istom molekulu zbog njega čvršće zadržavaju svoj kiseonik, pa se manje kiseonika oslobađa tamo gde je potreban.

U zdravoj krvi methemoglobin ostaje ispod približno 1 procenta jer enzim koji ga vraća u funkcionalno stanje neprestano radi. Glavni put ovog procesa koristi NADH i citohrom b5 reduktazu, uz podršku normalne glikolize u eritrocitu. Rezervni put koristi NADPH, ali u uobičajenim uslovima malo doprinosi. Simptomi približno prate procenat methemoglobina, mada anemija ili bolesti srca i pluća mogu učiniti i nižu vrednost opasnom. Vrednosti od približno 10 do 20 procenata mogu izazvati vidljivu cijanozu i umor. Vrednosti iznad 30 procenata često dovode do glavobolje, otežanog disanja i konfuzije. Vrednosti blizu 70 procenata često su smrtonosne. Ovi brojevi predstavljaju okvirne raspone, a ne garancije, jer je važna isporuka kiseonika, a ne samo laboratorijska vrednost.

Česti uzročnici stečene methemoglobinemije uključuju dapson, nitrite i nitrate, anilinska jedinjenja i lokalne anestetike poput benzokaina i prilokaina. Urođeni nedostaci enzima postoje, ali su retki. Većina bolničkih slučajeva je stečena, što znači da je prvi korak lečenja uvek prekid izloženosti.

Prenosnik koji bolnice koriste

Metilensko plavo ne obezbeđuje kiseonik. Ono obezbeđuje prenos elektrona. Unutar eritrocita, enzim pomoću NADPH redukuje plavu boju u njen bezbojni oblik, leukometilensko plavo. Taj bezbojni oblik zatim neenzimski predaje elektrone trovalentnom gvožđu, vraćajući hemoglobin u stanje sa dvovalentnim gvožđem, i ponovo prelazi u plavi oblik. Boja prolazi kroz ciklus. Sam prenos opisan je u objašnjenju kako metilensko plavo prenosi elektrone između donora i akceptora, a bezbojni redukovani oblik objašnjen je u poređenju metilenskog plavog i leukometilenskog plavog.

Ovaj mehanizam objašnjava dva ograničenja koja iznenađuju one koji se prvi put susreću sa ovom temom. Prvo, prenosniku je potreban NADPH, a NADPH u eritrocitima zavisi od glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, G6PD. Kod nedostatka G6PD boja možda neće moći da se pretvori u aktivni oblik, dok istovremeno sama dodaje oksidativno opterećenje, zbog čega se u uputstvu za bolničku primenu nedostatak G6PD navodi kao kontraindikacija. Drugo, metilensko plavo je i samo oksidans pri visokim kumulativnim dozama. Iznad približno 7 mg po kg ukupno, ili ponekad i pri nižoj ukupnoj dozi uz ponovljeno doziranje, može povećati methemoglobin i uništiti eritrocite umesto da im vrati funkciju. Više boje ne znači bolji ishod. Raspon doziranja namerno je uzak.

Zašto očigledan test može da zavara

Porodice često traže test za metilensko plavo koji mogu da urade kod kuće. Takav test ne postoji. Taj izraz obično se odnosi na dijagnostičku obradu kod sumnje na methemoglobinemiju, a ta obrada se sprovodi u laboratoriji.

Standardni pulsni oksimetri očitavaju samo dve talasne dužine svetlosti. Kako methemoglobin raste, apsorpcija na te dve talasne dužine postaje sve sličnija, a prikazana zasićenost približava se vrednosti od oko 85 procenata bez obzira na stvarno stanje. Dodatni kiseonik ne ispravlja broj jer senzor ne meri ono što je poremećeno. Parcijalni pritisak kiseonika u arterijskoj krvi, PaO2, istovremeno može izgledati normalno jer meri kiseonik rastvoren u plazmi, a ne kiseonik koji prenosi hemoglobin. Zato analizator gasova u krvi koji izračunava zasićenost na osnovu PaO2 može prikazati umirujuću vrednost iako pacijent i dalje ima cijanozu. Razlika između očitavanja sonde na prstu i izračunate arterijske vrednosti, često veća od 5 procentnih poena, naziva se jaz u saturaciji i predstavlja trag, a ne dijagnozu.

Za potvrdu je potrebna ko-oksimetrija na više talasnih dužina na uzorku krvi, kojom se methemoglobin meri direktno. Čokoladnosmeđa krv koja ne postaje svetlija pri oksigenaciji ukazuje na isto. Svaka odluka o lečenju methemoglobinemije zasniva se na tom merenju i simptomima, nikada samo na pulsnom oksimetru.

Kako prema uputstvu izgleda lečenje pod nadzorom

Ovaj odeljak opisuje injekcioni lek koji se izdaje na recept i koji daju zdravstveni radnici. To nije vodič za oralnu upotrebu, a nijedan od ovih detalja ne može se primeniti na kapi ili kapsule koje se prodaju za potrošačku upotrebu.

Važeće informacije za propisivanje injekcije metilenskog plavog definišu lečenje stečene methemoglobinemije kod odraslih i dece kao intravensku primenu 1 mg po kg tokom 5 do 30 minuta. Za standardni preparat od 5 mg po mL to odgovara količini od 0.2 mL po kg. Ako methemoglobin ostane iznad 30 procenata ili simptomi potraju nakon jednog sata, može se dati druga doza od 1 mg po kg. Ako dve doze ne reše problem, uputstvo upućuje zdravstvene radnike na alternativno lečenje, a ne na treću dozu.

Detalji primene su važni. Lek se mora dati kroz prohodan intravenski pristup, nikada kao potkožna injekcija. Rastvor se može razblažiti u 50 mL dekstroze od 5 procenata radi smanjenja lokalnog bola, naročito kod dece, i upotrebiti bez odlaganja. Ne sme se razblaživati rastvorima natrijum-hlorida jer hlorid smanjuje rastvorljivost boje. Neiskorišćene količine se odbacuju, a rastvor se pregleda pre upotrebe.

Tri upozorenja utiču na svaku bolničku odluku. Upozorenje istaknuto u okviru odnosi se na serotoninski sindrom, koji može biti smrtonosan kada se metilensko plavo primeni uz serotonergičke lekove, uključujući SSRIs, SNRIs, MAO inhibitore, neke opioide i dekstrometorfan. Pacijentima se nalaže da takve lekove ne uzimaju 72 sata nakon poslednje doze, a kada se kombinacija ne može izbeći, uputstvo zahteva najmanju moguću dozu uz pažljivo praćenje. Interakcije povezane sa serotoninom obrađene su u članku interakcije metilenskog plavog sa lekovima i serotoninski sindrom. Hemoliza je drugo upozorenje: razgradnja eritrocita uz Hajncova telašca, porast indirektnog bilirubina, pad haptoglobina i anemiju koja se može pojaviti dan kasnije ili još kasnije i može zahtevati transfuziju. Treće upozorenje odnosi se na gubitak dejstva ili ponovni porast methemoglobina, što se viđa kod izloženosti dapsonu ili anilinskim jedinjenjima i kod nedostatka G6PD, gde uputstvo ponovo upućuje na alternativnu terapiju. Oštećenje funkcije bubrega ne zabranjuje primenu, ali umereno do teško oštećenje ograničava lečenje na jednu dozu od 1 mg po kg. Neželjeni događaji u skupu podataka za odrasle iz uputstva uključivali su glavobolju, mučninu, dijareju, niske nivoe kalijuma i magnezijuma, trzaje mišića i događaje nalik epileptičkim napadima, uz jedan ozbiljan događaj nalik epileptičkom napadu među 31 pacijentom. Boja takođe lažno snižava očitavanja pulsnog oksimetra nakon infuzije, pa zdravstveni radnici umesto toga prate ko-oksimetriju i simptome.

Istovremeno se sprovode potporne mere: kiseonik visokog protoka, podrška disajnom putu i cirkulaciji, korekcija glukoze i posmatranje. Blagi slučajevi bez simptoma mogu se povući kada se ukloni uzročnik. Prema često navođenim pragovima, simptomatski pacijenti leče se od približno 20 procenata, ili od 10 do 20 procenata kada je isporuka kiseonika već ugrožena, a kod pacijenata bez simptoma lečenje se razmatra od približno 30 procenata. Teški simptomi leče se bez čekanja na laboratorijsku vrednost. Askorbinska kiselina, izmenska transfuzija i hiperbarični kiseonik predstavljaju opcije za hitno zbrinjavanje kada metilensko plavo ne može da se koristi ili ne deluje, ali askorbinska kiselina deluje znatno sporije. Dokumentacija o čistoći bilo kog injekcionog preparata zasebno je pitanje proizvodnje, objašnjeno u članku kako čitati sertifikat analize metilenskog plavog.

Benzokain i pitanje gela za nicanje zuba

Veliki deo pretraga potrošača potiče od roditelja koji su koristili oralni gel ili sprej sa benzokainom, a zatim primetili plave usne ili nisku vrednost na oksimetru. Tri faze moraju ostati jasno razdvojene.

Sumnja na izloženost je faza koja se odvija kod kuće. Benzokain je poznat oksidativni uzročnik, a regulatorna tela upozorila su da se oralni preparati sa benzokainom koji se izdaju bez recepta ne smeju koristiti za tegobe pri nicanju zuba niti kod dece mlađe od 2 godine, jer methemoglobinemija povezana sa benzokainom može biti teška, dok je korist za bol pri nicanju zuba mala. Prestanite da koristite preparat, zabeležite vreme i količinu, zabeležite simptome poput neuobičajenog bledila, sive ili plave boje usana i ležišta noktiju, otežanog disanja, neuobičajene pospanosti ili slabog uzimanja hrane i odmah potražite hitnu medicinsku procenu. Nemojte davati metilensko plavo kod kuće ni u kom obliku. Ne postoji doza za kućnu primenu niti kućni test kojim se ovo stanje može isključiti.

Dijagnoza je bolnička faza. Zdravstveni radnici potvrđuju stanje ko-oksimetrijom, razmatraju sve izloženosti oksidansima, uključujući dapson, nitrite i anilinska jedinjenja, i procenjuju simptome i isporuku kiseonika, a ne samo jedan izdvojeni broj.

Lečenje pod nadzorom je faza na bolničkom odeljenju opisana iznad. To da li je benzokain bio uzročnik ne menja tabelu doziranja. Važeće uputstvo za injekcioni preparat ne navodi benzokain posebno; slučaj izazvan benzokainom spada u stečenu methemoglobinemiju i zbrinjava se prema istom protokolu pod nadzorom, uključujući provere G6PD, funkcije bubrega i serotonergičkih lekova.

Kada metilensko plavo nije rešenje

Ono nije rešenje kada je poznat nedostatak G6PD. Nije rešenje nakon što dve doze prema uputstvu nisu delovale ili kada methemoglobin ponovo poraste, što ukazuje na nastavljenu apsorpciju lekova poput dapsona. Nije rešenje za prevenciju, kao deo rutinskog uzimanja suplemenata niti kao kućni lek nakon izloženosti hemikalijama. Visoke doze ili ponovljena primena mogu pogoršati upravo onu vrednost koju treba da snize, a hemoliza se može ispoljiti dan kasnije, kada je pacijent već kod kuće. Taj odloženi rizik jedan je od razloga zbog kojih bolnice zadržavaju pacijente na posmatranju umesto da ih brzo otpuste.

Iskren sažetak je kratak. Methemoglobinemija znači da je gvožđe oksidovano i da ne može da prenosi kiseonik. Metilensko plavo je prenosnik elektrona koji omogućava eritrocitima da redukuju to gvožđe, pod uslovom da ćelija može da stvara NADPH i da doziranje ostane u okviru uskog režima lečenja propisanog uputstvom. Za dijagnozu je potrebna ko-oksimetrija jer jednostavniji uređaji za praćenje mogu da zavaraju. Sve ostalo, od dekstroze za razblaživanje, preko podataka o serotonergičkim lekovima, do tube benzokaina u kućnoj apoteci, detalji su u službi tog jednog prenosnika.