Metilensko plavo za MCAS i intoleranciju na histamin: šta pokazuju dokazi

Metilensko plavo nije potvrđen način lečenja sindroma aktivacije mastocita (MCAS) niti intolerancije na histamin. Literatura pronađena za ovaj članak nije sadržala kontrolisana ispitivanja na pacijentima koja pokazuju trajnu korist za bilo koje od ova dva stanja. Dostupni nalazi obuhvataju laboratorijske eksperimente i perioperativni prikaz slučaja, koji odgovaraju na uža pitanja.

Ova razlika je važna jer „smanjuje upalu“, „stabilizuje mastocite“ i „ubrzava uklanjanje histamina“ opisuju različite efekte. Dokazi za jedan od njih ne mogu se jednostavno preneti na ostale.

Tri pojma koja treba razlikovati

MCAS se odnosi na ponavljajuće sistemske epizode oslobađanja medijatora iz mastocita. Histamin je jedan od medijatora, ali mastociti proizvode i druge signalne supstance. Američka akademija za alergiju, astmu i imunologiju objašnjava procenu MCAS-a kroz kombinaciju karakterističnih napada, porasta relevantnih medijatora tokom simptoma u odnosu na početne vrednosti i odgovora na lečenje usmereno na te medijatore. Sam skup simptoma nije dovoljan za postavljanje dijagnoze.

Neposredna alergija posredovana IgE-om uključuje imunski odgovor na određeni alergen. Vezivanje alergena za IgE na mastocitima može pokrenuti oslobađanje medijatora. Ovaj poznati alergijski mehanizam može uključivati mastocite, ali to ne znači da svaka osoba sa alergijom ima idiopatski MCAS. „Alergija“ obuhvata i mehanizme izvan ovog neposrednog puta.

Intolerancija na histamin obično se koristi kao naziv za sumnju na neželjene reakcije na histamin u hrani. Nije isto što i alergija na hranu ili MCAS. Smernica više stručnih društava iz 2021. o histaminu unetom hranom opisuje ograničene, protivrečne dokaze koji povezuju unos sa simptomima koji se mogu ponovljivo izazvati i upozorava da merenja diamin-oksidaze u serumu ne mogu potvrditi dijagnozu. Ovaj naziv izražava pretpostavljeno objašnjenje simptoma; reakcija na hranu sama po sebi ne dokazuje nedovoljnu razgradnju histamina.

Šta su eksperimenti sa mastocitima zapravo merili

Direktni eksperimentalni nalazi ne podržavaju jednostavno objašnjenje prema kojem metilensko plavo pouzdano sprečava oslobađanje medijatora iz mastocita.

U studiji mikrocirkulacije kod pacova koju su Kimura i saradnici sproveli 1999., istraživači su intravitalnom mikroskopijom posmatrali mastocite uz male mezenterične vene. Lokalna primena metilenskog plavog superfuzijom u koncentraciji od 50 mikromolara izazvala je degranulaciju. Leukociti su se takođe više vezivali za unutrašnji sloj krvnih sudova i sporije kotrljali duž njega. Prethodna primena ketotifena inhibirala je odgovor u vidu degranulacije. Radilo se o eksperimentalnom modelu na životinjama kojim je ispitivana signalizacija povezana sa azot-monoksidom, a ne o oralnom lečenju osoba sa MCAS-om.

Studija iz 2001. na ljudskim bazofilima i peritonealnim mastocitima pacova direktno je merila oslobađanje histamina. Metilensko plavo nije promenilo bazalno niti imunološki stimulisano oslobađanje iz ljudskih bazofila u ispitivanim uslovima. Bazofili su srodne imunske ćelije, ali nisu isto što i mastociti u tkivima.

Drugi eksperiment sa ćelijskom linijom pacova RBL-2H3 nije pokazao uticaj metilenskog plavog na bazalno oslobađanje histamina niti na oslobađanje izazvano L-argininom. Ćelijska linija, izolovane ćelije i mastociti u živom mikrovaskularnom modelu razlikuju se po okolnim signalima i eksperimentalnim uslovima izlaganja. Ni odsustvo efekta ni nalaz degranulacije u ovim modelima ne predviđaju svaki odgovor kod ljudi. Uzeti zajedno, ovi nalazi otežavaju opravdavanje opšte tvrdnje da je metilensko plavo „stabilizator mastocita“.

Opšti pokazatelji upale još su udaljeniji od kliničkog pitanja. Promena citokina ili signalnog proteina ne bi dokazala smanjenu degranulaciju mastocita ako ona nije merena. Čak i kada bi smanjenje oslobađanja medijatora bilo dokazano, i dalje bi bili potrebni dokazi kod pacijenata da bi se potvrdilo smanjenje broja napada ili bolje svakodnevno funkcionisanje. Razlika između upalnih signala i zdravstvenih ishoda važi i ovde.

Bolnički slučaj odgovara na drugačije pitanje

Prikaz slučaja plućne embolektomije iz 2017. opisuje pacijenta sa mogućim poremećajem mastocita kod kojeg se posle operacije razvio vazodilatatorni šok. Pacijent je primao antagoniste H1 i H2 receptora, steroide i metilensko plavo, uz poboljšanje hemodinamike.

To jeste kliničko zapažanje, ali ishod je bio oporavak cirkulacije u složenim hirurškim okolnostima. Primenjeno je više terapija, nije bilo uporedne grupe, a dijagnoza je bila neizvesna. Ovaj prikaz ne može izdvojiti doprinos metilenskog plavog, pokazati da je ono zaustavilo oslobađanje medijatora niti potvrditi da ponovljena primena poboljšava hronične reakcije na hranu. Ublažavanje posledica epizode po krvni pritisak i sprečavanje same epizode odvojeni su ciljevi lečenja.

Poređenje stanja i krajnjih ishoda

Ovo poređenje pomaže da se prepozna šta bi zapravo bilo potrebno za potvrdu pretpostavljene koristi. Zahtevi u pogledu dokaza navedeni u nastavku predstavljaju originalnu sintezu prethodno opisanih dijagnostičkih i eksperimentalnih razlika, a ne validirano dijagnostičko sredstvo.

Razgradnja histamina nije inhibicija MAO

Histamin ima dva glavna metabolička puta u kojima učestvuju diamin-oksidaza (DAO) i histamin N-metiltransferaza (HNMT). To nisu isti enzimi kao monoamin-oksidaza A (MAO-A). Naslovna ilustracija odvaja oslobađanje medijatora od ovih puteva razgradnje; oznake enzima na njoj označavaju puteve, a ne proizvode nastale iz histamina.

Ramsay i saradnici pokazali su da metilensko plavo inhibira MAO-A, što je nalaz relevantan za serotoninsku toksičnost. Inhibicija MAO-A nije dokaz da se aktivnost DAO ili HNMT povećava i ne pokazuje brže uklanjanje histamina. Slični nazivi enzima ne dokazuju zajednički terapijski efekat.

Postoji i razlika u istraživanjima koju je lako prevideti. U studiji testa aktivnosti DAO iz 2020, koja je obuhvatila 22 pacijenta i 22 osobe u kontrolnoj grupi, metilensko plavo nastajalo je kao obojeni proizvod laboratorijske reakcije korišćene za procenu aktivnosti enzima. Učesnici nisu lečeni metilenskim plavim. Prisustvo oba pojma u radu zato ne znači nužno da je reč o istraživanju lečenja.

Zašto promene simptoma ne mogu potvrditi mehanizam

Diskusija na forumu koja je podstakla ovo pitanje uključuje navode o boljem varenju i smanjenoj neodložnoj potrebi za mokrenjem nakon upotrebe metilenskog plavog. Ti navodi opisuju subjektivno opažene promene. Oni ne mere koncentraciju histamina, ne potvrđuju MCAS niti pokazuju da je tkivo mokraćne bešike postalo otporno na histamin.

Simptomi mogu oscilirati dok se menjaju ishrana, unos kofeina, hidratacija, lekovi i druga izlaganja. Zapažanje može biti tačno, a da predloženo objašnjenje nije. Neodložna potreba za mokrenjem takođe zahteva zasebnu procenu: simptomi mokraćne bešike i potvrđena urinarna infekcija različiti su nalazi. Samo ublažavanje simptoma ne može utvrditi da je uzrok infekcija ili aktivnost mastocita.

Preosetljivost je i dalje važna

Samo metilensko plavo može izazvati preosetljivost. Informacije za propisivanje intravenskog leka PROVAYBLUE opisuju anafilaksiju i navode da je primena kontraindikovana nakon teške preosetljivosti na proizvod iz grupe metilenskog plavog. Takođe upozoravaju na serotoninski sindrom pri primeni sa lekovima koji stupaju u interakcije i navode kontraindikaciju kod nedostatka G6PD. Ove informacije potvrđuju važne opasnosti; ne određuju veličinu svakog rizika za neispitan oralni proizvod.

Dokazi ne opravdavaju zamenu propisanih antihistaminika ili drugih potvrđenih oblika zdravstvene nege metilenskim plavim. Otežano disanje, oticanje grla ili kolaps zahtevaju hitnu medicinsku pomoć, a ne eksperimentisanje sa bojom. Za planirani razgovor sa lekarom pripremite tačnu tvrdnju, podatke o proizvodu, trenutnim lekovima i istoriji simptoma, uz ova pitanja koja treba postaviti o metilenskom plavom. Praktično pitanje je na koju dijagnozu i koji ishod predloženo lečenje treba da deluje i da li postoje dokazi za tu konkretnu primenu.